ALG-055009, in tre diversi dosaggi, ha ottenuto importanti risultati in fase II nel trattamento della steatoepatite associata a disfunzione metabolica
L’agonista del recettore beta dell’ormone tiroideo, ALG-055009, in tre diversi dosaggi ha ottenuto importanti risultati in fase II nel trattamento della steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) riducendo significativamente il grasso epatico in 12 settimane. Nonostante l’entusiasmo dell’azienda, i risultati non hanno impressionato gli investitori.
Somministrato per via orale, il farmaco è un agonista del recettore beta dell’ormone tiroideo ed è stato valutato su 102 pazienti con MASH presunta e fibrosi epatica di stadio 1-3.
I risultati principali dello studio di fase 2a, denominato HERALD, sono stati condivisi il 19 settembre prima dell’apertura dei mercati statunitensi.
I partecipanti allo studio di fase 2 su MASH sono stati randomizzati in uno dei quattro gruppi di dosaggio (0,3, 0,5, 0,7 o 0,9 mg) o per ricevere un placebo una volta al giorno per 12 settimane.
Solo i pazienti che pesavano più di 85 kg (circa 187 libbre) sono stati inseriti nel gruppo di dosaggio da 0,9 mg, senza altre restrizioni di peso per gli altri gruppi.
La stratificazione dei dosaggi è stata utilizzata per tenere conto della “vasta distribuzione dei pesi corporei tra i pazienti con MASH”, ha affermato Lawrence Blatt, Presidente e CEO di Aligos.
Gli endpoint chiave valutati erano sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica, variazione relativa del contenuto di grasso epatico mediante risonanza magnetica per immagini Proton Density Fat Fraction (MRI-PDFF) e altri biomarcatori/test non invasivi.
Dosi da 0,5 mg a 0,9 mg di ALG-055009 hanno dimostrato riduzioni statisticamente significative del grasso epatico alla settimana 12, con riduzioni relative mediane aggiustate per placebo fino al 46,2% come misurato da MRI-PDFF. Fino al 70% dei soggetti ha raggiunto una riduzione relativa del grasso epatico pari al 30% rispetto al basale.
“I robusti miglioramenti del grasso epatico e di altri biomarcatori clinicamente rilevanti, come la lipoproteina (a), dimostrano perché potenza e PK sono pertinenti quando si progettano molecole volte a migliorare i risultati per i pazienti”, ha affermato Rohit Loomba, Chief, Division of Gastroenterology and Hepatology, University of California, San Diego.
“Questo è stato un anno entusiasmante per lo spazio MASH, che continua con questi eccellenti dati su ALG-055009, che ha il potenziale non solo per migliorare la risoluzione di MASH, ma anche per migliorare la fibrosi. Inoltre, ha il potenziale per migliorare il rischio cardiovascolare se i dati dei test non invasivi (NIT) saranno confermati in futuri studi”.
ALG-055009 ha dimostrato un profilo di tollerabilità favorevole senza eventi avversi gravi (SAE) o iper/ipotiroidismo clinico. La maggior parte degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) sono stati da lievi a moderati, con un’interruzione dovuta al peggioramento dell’insonnia in un soggetto con insonnia preesistente. Non sono stati osservati risultati clinicamente significativi in test di laboratorio, elettrocardiogrammi, segni vitali o esami fisici. L’incidenza di TEAE correlati al tratto gastrointestinale è stata simile nei gruppi di dose di ALG-055009 rispetto al placebo. In particolare, è stata osservata una minore incidenza di diarrea non correlata alla dose nei gruppi di dosaggio ALG-055009 rispetto al placebo.
Il trattamento con ALG-055009 ha determinato significative riduzioni dei lipidi aterogenici, tra cui LDL-C, lipoproteina (a) (LpA) e apolipoproteina B (ApoB). Inoltre, sono stati osservati aumenti dose-dipendenti della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), un marcatore dell’impegno del target THR-ß nel fegato.
“Quando abbiamo progettato ALG-055009, il nostro obiettivo era quello di creare un potenziale agonista THR-ß migliore della categoria attraverso una potenza migliorata e un profilo PK superiore”, ha affermato Lawrence Blatt.
“I dati odierni dimostrano che queste proprietà farmacologiche migliorate si sono effettivamente tradotte in solidi miglioramenti nella riduzione del grasso epatico. Inoltre, ALG-055009 ha dimostrato un profilo di tollerabilità favorevole, il che è importante dato che i farmaci MASH saranno probabilmente somministrati per periodi di tempo prolungati. Riteniamo che ALG-055009 abbia il potenziale per aiutare i pazienti ad aderire meglio al trattamento MASH.
Questi risultati indicano che ALG-055009 giustifica un ulteriore sviluppo. Attualmente siamo nelle prime discussioni con potenziali partner e stiamo valutando una serie di opzioni per finanziare lo sviluppo continuo. Abbiamo in programma di completare le attività richieste per uno studio di fase 2b entro la metà del 2025 e stiamo valutando potenziali progetti di sperimentazione clinica di fase 2b”.
L’azienda prevede di presentare ulteriori risultati e analisi in un futuro incontro scientifico più avanti quest’anno.
Perchè il titolo di Aligos è sceso in borsa?
Nonostante i risultati positivi di HERALD e il promettente percorso di ALG-055009, giovedì le azioni della società sono crollate del 30%. Michael Yee, analista di Jefferies, in una nota ha affermato che lo scetticismo degli azionisti può essere attribuito ad alcuni dati confondenti. Il braccio placebo di HERALD era “diverso da altri studi” e il campione di studio aveva un uso di base di farmaci GLP-1 leggermente più elevato, rendendo “difficile” un rapido confronto tra i vari studi, secondo Yee.
Approfondendo i dati di Aligos, Yee ha sottolineato che la stima di efficacia aggiustata per il placebo, pari al 46%, deve essere considerata alla luce del fatto che i pazienti con placebo in HERALD hanno registrato un aumento del 7% del grasso epatico nel corso della durata dello studio. Questa tendenza è in contrasto con altri studi in cui i partecipanti al placebo tendono a perdere grasso epatico nel tempo, “il che ha senso”, ha osservato Yee, poiché i pazienti possono modificare la loro dieta durante lo studio.
Informazioni sullo studio HERALD
HERALD è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che ha arruolato 102 soggetti con presunta MASH e fibrosi epatica di stadio 1-3 (F1-F3). I soggetti sono stati randomizzati per ricevere una delle quattro dosi (0,3, 0,5, 0,7, 0,9 mg) di ALG-055009 o placebo (~20 soggetti/braccio) somministrati per via orale una volta al giorno per 12 settimane. L’endpoint primario era la variazione relativa del contenuto di grasso epatico mediante Magnetic Resonance Imaging Proton Density Fat Fraction (MRI-PDFF) alla settimana 12. Sono stati valutati anche la sicurezza, la farmacocinetica (PK) e altri biomarcatori/test non invasivi precedentemente dimostrati essere influenzati dal trattamento con agonisti del recettore beta dell’ormone tiroideo (THR-ß).