Fda ha approvato isatuximab, in uno schema terapeutico che prevede anche l’impiego di bortezomib, lenalidomide e desametasone, per gli adulti con mieloma multiplo
La Food and Drug Administration ha approvato isatuximab per gli adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non idonei al trapianto autologo di cellule staminali, in uno schema terapeutico che prevede anche l’impiego di bortezomib, lenalidomide e desametasone.
Nell’uso in prima linea il farmaco adesso si affianca a daratumumab.
L’efficacia di isatuximab in questo setting è stata valutata nello studio IMROZ (NCT03319667), un trial di fase 3, in aperto, randomizzato, con controllo attivo, condotto su pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non idonei al trapianto di cellule staminali autologhe (ASCT).
L’arruolamento è stato limitato a pazienti di età pari o inferiore a 80 anni. Un totale di 446 pazienti sono stati randomizzati (3:2) a ricevere isatuximab-irfc con bortezomib, lenalidomide e desametasone (Isa-VRd) oppure bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRd). La principale misura di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato di revisione indipendente sulla base dei criteri dell’International Myeloma Working Group.
Isatuximab -VRd si è dimostrato un nuovo standard terapeutico: rispetto al solo VRd, il regime isatuximab ha ridotto il rischio di progressione o morte del 40% nei pazienti di prima linea non eleggibili al trapianto. I pazienti nel braccio VRd hanno trascorso una mediana di 54,3 mesi senza progressione della malattia. Sebbene al momento dell’analisi non fosse ancora stato raggiunto il valore mediano di sopravvivenza libera da progressione (PFS) per isatuximab, gli sperimentatori hanno stimato che tale valore sarebbe stato di circa 90 mesi.
Le reazioni avverse più comuni (≥20%) sono state infezione del tratto respiratorio superiore, diarrea, affaticamento, neuropatia sensoriale periferica, polmonite, dolore muscoloscheletrico, cataratta, costipazione, edema periferico, rash, reazione correlata all’infusione, insonnia e infezione COVID-19.
La dose raccomandata di isatuximab-irfc è di 10 mg/kg di peso corporeo effettivo, somministrati in infusione endovenosa.
Sviluppi futuri
Sebbene isatuximab – VRd nei pazienti eleggibili al trapianto rappresenti il primo riconoscimento in prima linea del farmaco, Sanofi sta procedendo verso indicazioni ancora più ampie.
In uno studio tedesco codificato GMMG-HD7 e pubblicato sul Lancet, la combinazione di isatuximab con VRd ha migliorato significativamente la PFS rispetto al solo VRd nel mieloma di recente diagnosi, ha dichiarato Sanofi in agosto. Lo studio è destinato a supportare le richieste di approvazione regolatoria nei pazienti eleggibili al trapianto e Sanofi prevede un deposito negli Stati Uniti nella prima metà del 2025, secondo l’ultimo aggiornamento trimestrale dell’azienda. Le linee guida NCCN hanno appena aggiunto questa combinazione come “altro regime raccomandato” nei candidati al trapianto di prima linea.
Esiste anche una combinazione di isatuximab con carfilzomib, lenalidomide e desametasone (KRd). Nello studio di fase 3 IsKia, il regime isatuximab -KRd ha aiutato un numero significativamente maggiore di pazienti eleggibili al trapianto in prima linea a raggiungere una soglia di eliminazione del tumore profondo, nota come negatività della malattia minima residua.
Sebbene Sanofi non abbia annunciato un piano regolatorio per questo uso, l’Fda sembra pronta ad autorizzare la malattia minima residua come endpoint surrogato per consentire approvazioni accelerate di nuove terapie per il mieloma. In aprile, gli esperti di un comitato consultivo hanno appoggiato all’unanimità l’istituzione di questo endpoint surrogato, dopo che due distinte meta-analisi di studi clinici precedenti avevano suggerito che poteva predire esiti a più lungo termine, come la PFS.
J&J sta promuovendo la formulazione sottocutanea di daratumumab già approvata dall’Fda e la sta utilizzando negli studi clinici per nuove combinazioni, come quella con VRd nei pazienti idonei al trapianto.
Anche Sanofi sta sviluppando la propria formulazione sottocutanea di isatuximab, con una lettura dello studio IRAKLIA in seconda linea prevista per quest’anno. Oltre a somministrare isatuximab sotto cute attraverso una pompa a siringa, la casa farmaceutica francese sta lavorando a un sistema di somministrazione che “semplificare la vita del personale infermieristico, dei pazienti e in generale dell’organizzazione degli ambulatori”, ha dichiarato Olivier Nataf, responsabile globale di Sanofi per l’oncologia. L’OBDS (on-body delivery system) consente la somministrazione sottocutanea di isatuximab. Questo sistema è un iniettore in bolo indossabile che può essere applicato all’addome da un operatore sanitario.