Fibrosi cistica: secondo nuove analisi il regime terapeutico lumacaftor/ivacaftor è efficace fino a 96 settimane in bambini dai 2 ai 5 anni
Il trattamento con lumacaftor/ivacaftor è risultato associato a miglioramenti a lungo termine (96 settimane) di diverse misure di outcome in una popolazione di bambini con fibrosi cistica (FC) di età compresa tra i 2 e i 5 anni, omozigoti per F508del-CFTR.
Lo dimostrano i risultati di uno studio pubblicato su Annals of the American Thoracic Society che dimostrano che l’inizio precoce di lumacaftor/ivacaftor potrebbe avere un impatto clinicamente vantaggioso sulla progressione della malattia e supportano il ricorso alla risonanza magnetica del torace come strumento diagnostico per valutare la progressione della FC e i benefici del trattamento.
Obiettivi e disegno dello studio
In questa seconda parte di uno studio di fase 2 appena pubblicato, i ricercatori hanno valutato 49 bambini di età compresa tra i 2 e i 5 anni affetti da FC sottoposti ad almeno un trattamento con lumacaftor/ivacaftor durante un periodo di trattamento in aperto di 48 settimane (durata media: 47,1 settimane) per verificare l’impatto della terapia combinata su vari endpoint nell’arco di 96 settimane.
Nella prima parte di questo studio, randomizzato, in doppio cieco e controllato vs.placebo, era stata valutata, invece, la capacità di questa terapia di modificare il punteggio globale della risonanza magnetica del torace e altri risultati per un tempo pari a 48 settimane.
In maniera speculare alla prima parte dello studio, la seconda fase ha esaminato i cambiamenti assoluti relativamente al punteggio globale della risonanza magnetica del torace, all’indice di clearance polmonare 2.5 (LCI2.5), agli z- score del peso per età, alla statura per età e al BMI per età, alla concentrazione di cloruro di sudore, all’elastasi-1 fecale, al tripsinogeno immunoreattivo sierico e alla calprotectina fecale dal basale alla fine del periodo di studio.
Nella prima parte dello studio, 33 bambini erano stati sottoposti a trattamento con lumacaftor/ivacaftor per 48 settimane. Nella seconda parte, gli stessi 33 bambini sono stati sottoposti a trattamento con la terapia di combinazione per altre 48 settimane, per un totale di 96 settimane. I restanti 16 bambini che erano stati trattati con placebo nella prima parte, sono passati alla terapia di combinazione per 48 settimane.
Risultati principali
Dati di efficacia
Il riscontro degli eventi avversi tipici della sindrome da ostruzione intestinale distale e dell’aumento dell’alanina aminotransferasi, segnalati in un bambino, hanno portato all’interruzione della terapia con lumacaftor/ivacaftor e alla sua esclusione dallo studio.
Ciò premesso, assumendo che un valore negativo in termini di punteggio globale della risonanza magnetica è indicativa di un miglioramento, i ricercatori hanno riscontrato un miglioramento sia nei piccoli pazienti trattati con lumacaftor/ivacaftor per 96 settimane (variazione assoluta media: -2,7; IC95%: da -5,2 a -0,1), sia in quelli trattati con lumacaftor/ivacaftor per 48 settimane (-5,6; IC95%: da -9,2 a -1,9).
I ricercatori hanno inoltre scomposto il punteggio globale nei due punteggi che lo compongono e hanno osservato che sia il gruppo sottoposto a terapia di combinazione per 96 settimane che quello sottoposto a terapia per 48 settimane presentavano variazioni di entità maggiore dei punteggi della risonanza magnetica morfologica (variazione assoluta media: -1,9; IC95%: da -3,8-a 0,1; -4,8; IC95%: da -7,4 a 2,1) rispetto ai punteggi della risonanza magnetica di perfusione (-0,8; IC95%: -1,7-0; -0,8; IC95%: -2,3-0,6).
Valutando la variazione assoluta media dell’LCI2.5, misurata con un dispositivo di washout a respiro multiplo, è stata riscontrata una riduzione dell’LCI2.5 tra i pazienti sottoposti a terapia combinata per l’intero periodo di studio (-0,92) e tra quelli trattati con la terapia per 48 settimane (-1,26), al traguardo delle 96 settimane.
Alla fine del periodo di studio, i ricercatori hanno anche osservato parametri di crescita stabili con la combinazione lumacaftor/ivacaftor a 96 e a 48 settimane: lo z score del peso per l’età (variazione assoluta media: 0,09; IC95%: da -0,03 a 0,22 vs. 0,03; IC95%: da -0,24 a 0,29), lo z score della statura per l’età (variazione assoluta media: 0,08; IC95%: da -0,09 a 0,24 vs. 0,15; IC95%: da -0,07 a 0,36), lo z score della statura per età (variazione assoluta media: 0,08; IC95%: da -0,09 a 0,24 vs. 0,15; IC95%: da -0,07 a 0,36) e lo z score del BMI per età (variazione assoluta media: 0,14; IC95%: da -0,08 a 0,36 vs. -0,18; IC95%: da -0,64 a 0,28).
Tra il basale e la settimana 96, la concentrazione di cloruro nel sudore è diminuita sia nei pazienti che avevano assunto la terapia di combinazione per 96 settimane (variazione assoluta media: -26,4 mmol/L) che in quelli che l’avevano assunta per 48 settimane (-30,1 mmol/L).
Da ultimo, i ricercatori hanno documentato in entrambi i gruppi miglioramenti nei biomarcatori della funzione pancreatica e dell’infiammazione intestinale studiati alla fine del periodo di studio. Nello specifico, I pazienti che erano stati trattati con lumacaftor/ivacaftor per 96 settimane, rispetto a 48 settimane, hanno mostrato un aumento di entità maggiore dell’elastasi-1 fecale (variazione assoluta media: 81,9 µg/g rispetto a 47,5 µg/g) e una riduzione maggiore del tripsinogeno immunoreattivo (variazione assoluta media: -79,5 ng/mL rispetto a -75,9 ng/mL), mentre quelli trattati con la terapia di combinazione per 48 settimane hanno sperimentato una riduzione di entità maggiore della calprotectina fecale (variazione assoluta media, -140,31 µg/g rispetto a -103,08 µg/g).
Dati di safety
Sono stati registrati eventi avversi in 44 bambini (89,8%). In base alla loro gravità, il 38,8% degli eventi è stato classificato come lieve e il 40,8% come moderato. La nasofaringite è risultato essere l’evento avverso più frequente (38,8%), seguito dall’esacerbazione polmonare infettiva della FC (22,4%) e dalla tosse (22,4%).
Tra tutti coloro che erano stati sottoposti a trattamento con la terapia di combinazione, è stato segnalato un evento avverso grave in 12 bambini (24,5%).
I dati sulla sicurezza sono risultati in linea con il profilo di sicurezza consolidato di lumacaftor/ivacaftor e non sono stati identificati nuovi problemi di safety.
Bibliografia
Stahl M, et al. Long-Term Impact of Lumacaftor/Ivacaftor Treatment on Cystic Fibrosis Disease Progression in Children 2 Through 5 Years of Age Homozygous for F508del-CFTR: A Phase 2, Open-Label Clinical Trial Ann Am Thorac Soc. 2024;doi:10.1513/AnnalsATS.202402-201OC.
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