Terapia di editing genico rivoluzionaria per l’angioedema ereditario

Nello studio ancora in corso su 27 pazienti, i ricercatori hanno riscontrato una riduzione del 75%-77% degli attacchi nelle 16 settimane successive alla terapia, a seconda della dose ricevuta, ha dichiarato Intellia.

La terapia, denominata NTLA-2002, si basa sulla tecnologia di editing genico CRISPR che ha vinto il premio Nobel nel 2020. Il trattamento è progettato per inattivare un gene coinvolto negli attacchi infiammatori potenzialmente letali che affliggono i pazienti affetti dalla malattia.

Data la novità di NTLA-2002, la sicurezza sarà una questione fondamentale per i pazienti che prenderanno in considerazione la terapia. I dati relativi alla fase 2 sono stati puliti. Intellia non ha riportato eventi avversi gravi né anomalie di laboratorio clinicamente significative. Un paziente ha manifestato un gonfiore di grado 4 della lingua con difficoltà respiratorie, ma questo è stato attribuito alla sua HAE di base.

Meccanismo di azione del farmaco
NTLA-2002 è una terapia di editing genico non virale basata su ripetizioni palindromiche brevi interspaziate (CRISPR)-proteina 9 associata a CRISPR (Cas9); viene somministrata in una singola dose per via endovenosa. E’ stata progettata per modificare in modo permanente il gene che codifica la callicreina B1, KLKB1, negli epatociti, la fonte primaria di precallicreina plasmatica; questa modifica determina una riduzione del livello totale della proteina callicreina plasmatica, che dovrebbe prevenire gli attacchi di angioedema.

Risultati
Il tasso medio di attacchi mensili al basale era di 3,6 in entrambi i gruppi da 25 e 50 mg e di 3,7 nel gruppo placebo. Durante il periodo di osservazione primario di 16 settimane, il tasso medio stimato di attacchi mensili (aggiustato per il valore basale) è stato di 0,70 ( intervallo di confidenza [CI] al 95%, da 0,25 a 1,98) nel gruppo da 25 mg, 0,65 (CI al 95%, da 0,24 a 1,76) nel gruppo da 50 mg e 2,82 (CI al 95%, da 0,80 a 9,89) nel gruppo placebo.

La differenza media nel tasso di attacchi mensili con NTLA-2002 rispetto al placebo è stata del -75% (95% CI, -95-27) con 25 mg e del -77% (95% CI, -95-15) con 50 mg.

Tra i pazienti che hanno ricevuto NTLA-2002, quattro (40%) nel gruppo da 25 mg e otto (73%) nel gruppo da 50 mg sono stati liberi da attacchi e non hanno ricevuto altri trattamenti tra la settimana 1 e la settimana 16. Nessun paziente nel gruppo placebo è stato libero da attacchi.

Tutti gli otto pazienti del gruppo da 50 mg che erano liberi da attacchi durante il periodo di osservazione primario e sono rimasti liberi da attacchi all’ultima valutazione.

Tuttavia le azioni della biotech Usa sono scese del 20% nelle prime contrattazioni di giovedì, probabilmente perché gli investitori erano alla ricerca di dati più solidi sulla riduzione degli attacchi, ha scritto Dae Gon Ha, analista di Stifel, in una nota ai clienti. “Riteniamo che fissandosi sulla riduzione del tasso di attacchi si perda di vista il quadro generale, ovvero che NTLA-2002 è una terapia potenzialmente curativa utilizzata una tantum”.

Le potenziali limitazioni di questo studio includono la piccola dimensione del campione, la randomizzazione non stratificata, la breve durata del follow-up e un periodo di osservazione primario di sole 16 settimane. Inoltre, sebbene la razza e l’etnia della popolazione dello studio rappresentino quelle delle persone affette da angioedema ereditario nei paesi in cui è stato condotto lo studio, non riflettono i gruppi razziali ed etnici affetti da angioedema ereditario più in generale.

I tassi di attacchi mensili al basale e la gravità degli attacchi storici erano ben bilanciati tra i gruppi e l’incidenza della malattia non è notoriamente influenzata da fattori demografici razziali o etnici, il che suggerisce che queste limitazioni non influiscono sostanzialmente sull’interpretazione dei dati.

Gli Autori concludono che “questi risultati dimostrano che una singola dose della nuova terapia di editing genico in vivo NTLA-2002 basata su CRISPR-Cas9 può rappresentare una cura funzionale per i pazienti affetti da angioedema ereditario e supportano il proseguimento delle indagini in uno studio di fase 3 più ampio.”

Commento
L’editoriale che accompagna i dati, pubblicato sul New England Journal of Medicine, è d’accordo. “La durata dell’effetto terapeutico promette estendersi per tutta la vita dei pazienti”, ha scritto Kiran Musunuru, professore all’Università della Pennsylvania e cofondatore di Verve Therapeutics. “Possiamo essere certi che NTLA-2002 stia aiutando i pazienti affetti da angioedema ereditario”.

Gli investitori attendevano i dettagli dello studio dopo che Intellia aveva annunciato risultati positivi in agosto. Gli ultimi risultati si basano sui primi dati che hanno dimostrato che la terapia può ridurre i marcatori biologici della malattia. Intellia ha dichiarato che sta selezionando attivamente i pazienti per uno studio di Fase 3 che utilizzerà una dose più elevata.

Il trattamento Intellia si basa sull’editing genico all’interno dell’organismo, a differenza della prima terapia di editing genico mai approvata, Casgevy. Per questo trattamento, le cellule staminali di un paziente vengono raccolte, modificate e poi reinfuse per cambiare il codice genetico del paziente. La terapia per l’angioedema ereditario segue il lavoro di Intellia su un farmaco per l’amiloidosi transtiretinica che ha sostenuto il suo approccio “in vivo”.

Intellia deve ancora dimostrare che il suo trattamento può funzionare nella sperimentazione di fase 3. Inoltre, l’azienda dovrà convincere i medici che vale la pena scommettere su una terapia di editing genico una tantum, piuttosto che sulle pillole o sulle iniezioni da cui i pazienti dipendono per controllare i sintomi. Anche i concorrenti del settore continuano a proporre nuove opzioni rispetto al percorso più tradizionale.

Intellia afferma che la sua terapia per l’angioedema ereditario è sicura per i pazienti e offre loro la possibilità di evitare una terapia preventiva a vita che potrebbe non alleviare completamente i sintomi. Secondo Paula Busse, ricercatrice e medico del Mount Sinai che assiste i pazienti affetti da angioedema ereditario e che ha partecipato a una teleconferenza di Intellia con investitori e analisti, questa possibilità rappresenta un “cambiamento epocale”.

Alternative terapeutiche
La possibilità che NTLA-2002 elimini gli attacchi e la necessità di ulteriori trattamenti nella maggior parte delle persone è il punto centrale della proposta della biotecnologia per la sua terapia CRISPR. Gli attacchi di HAE possono essere fatali, ma tra un episodio e l’altro le persone possono condurre una vita normale e sana. Le opzioni esistenti per prevenire gli attacchi includono Orladeyo di BioCryst e Takhzyro di Takeda. Orladeyo si assume una volta al giorno. Takhzyro si usa ogni due-quattro settimane.

Ionis Pharmaceuticals sta sviluppando un candidato farmaco da utilizzare ogni quattro settimane. In uno studio di fase 3, la biotech ha collegato la molecola antisenso a una riduzione dell’81% del tasso mensile di attacchi di gonfiore.

Intellia scommette che esista un mercato per una terapia con un livello simile di efficacia proveniente da una singola dose.

Resta da vedere come payors, medici e pazienti soppeseranno i compromessi tra terapie una tantum e terapie continuative.

Fonte
Danny M. Cohn, Padmalal Gurugama, Markus Magerl, et al. CRISPR-Based Therapy for Hereditary Angioedema  New England Journal of medicine DOI: 10.1056/NEJMoa2405734 leggi