Nei tumori stromali gastrointestinali (GIST) avanzati, la terapia con i nuovi TKI è consolidata ma può svilupparsi rapidamente una condizione di farmacoresistenza
Nei tumori stromali gastrointestinali (GIST) avanzati, la terapia di combinazione con inibitori della tirosin-chinasi (TKI) rappresenta uno standard di cura consolidato; tuttavia, può svilupparsi rapidamente una condizione di farmacoresistenza agli agenti approvati. All’ultimo congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO), a Barcellona, tre studi che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di nuovi TKI e di combinazioni di trattamento per il GIST avanzato hanno prodotto alcuni dati promettenti ma, nel contempo, hanno sollevato alcune domande sul futuro della terapia di combinazione con TKI per questo tumore.
Lo studio LENVAGIST
Nello studio di fase 2 LENVAGIST, dopo 4 mesi di trattamento si è osservato un tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) del 39% (IC al 95% 23-54) in pazienti sottoposti a trattamento con il TKI lenvatinib, a fronte dell’11% (IC al 95% 3-23) in quelli trattati con un placebo (HR 0,44; IC al 95% 0,27-0,71; P = 0,0008) (LBA79).
Lo studio ha arruolato pazienti con GIST progredito dopo il trattamento con imatinib e sunitinib, che sono stati assegnati al trattamento con lenvatinib (39 pazienti) o un placebo (38 pazienti).
Dopo un follow-up mediano di 22,1 mesi, la sopravvivenza globale (OS) mediana è risultata di 14,4 mesi (IC al 95% 7,1-18,9) per il gruppo trattato con lenvatinib rispetto a 8,7 mesi (IC al 95% 5,2-14,4) per il gruppo di controllo (HR 0,77; IC al 95% 0,46-1,28; P = 0,31).
Eventi avversi di grado ≥3 correlati al trattamento sono stati riportati nel 56,4% dei pazienti trattati con il TKI e nel 18,4% dei controlli.
«In questo studio, i benefici di lenvatinib sembrano essere ampiamente in linea con quelli dimostrati in precedenza per regorafenib in terza linea nello studio GRID (Lancet. 2013;381:295-302). Sarà interessante saperne di più sugli effetti avversi di grado 1 e 2 in questo studio, poiché sono particolarmente importanti per i pazienti, e anche capire quanto questo trattamento sia attivo contro specifiche mutazioni secondarie», ha commentato Sebastian Bauer, dell’Ospedale Universitario di Essen, in Germania.
Lo studio AXAGIST
Nello studio di fase 2 AXAGIST, a braccio singolo, si è valutato l’inibitore del VEGF axitinib combinato con l’inibitore dei checkpoint immunitari avelumab, in pazienti con GIST avanzato. Più della metà dei partecipanti (il 53,4%) era già stata sottoposta a tre linee precedenti di terapia con TKI.
Lo studio ha dimostrato che, su 56 pazienti pesantemente pretrattati, cinque (8,9%) hanno avuto una risposta parziale, 34 (60,7%) una stabilizzazione di malattia e 17 (30,4%) sono andati incontro a progressione (1723MO).
Le mediane di PFS e di OS sono risultate rispettivamente di 4,6 mesi (IC al 95% 2,9-6,4) e 14,2 mesi (IC al 95% 9,2-26,3).
Per quanto riguarda la sicurezza, il 30,4% dei pazienti ha riportato effetti collaterali al trattamento di grado ≥3, mentre il 3,6% ha interrotto sia avelumab sia axitinib a causa di effetti avversi correlati al trattamento.
«La PFS mediana è risultata più breve di quella ottenuta nello studio INVICTUS, in cui si è valutato ripretinib in quarta linea (Lancet Oncol. 2020;21:923-34), a indicare che l’aggiunta di un inibitore dei checkpoint immunitari non sembra essere particolarmente vantaggiosa in questi pazienti», ha osservato Bauer.
«Ora dobbiamo scoprire meglio in che modo i risultati clinici si correlano con i dati dei biomarcatori di questi pazienti e se questa combinazione è più efficace per particolari sottogruppi di pazienti con GIST», ha aggiunto l’esperto.
Olverembatinib in pazienti con GIST con deficit di succinato deidrogenasi
Al congresso sono stati anche presentati i risultati di uno studio di fase 1 nel quale si è valutato il TKI olverembatinib in pazienti affetti da GIST con deficit di succinato deidrogenasi (SDH), una malattia rara con opzioni terapeutiche limitate. I partecipanti erano stati pesantemente pretrattati e la metà di essi era stata già trattata con almeno tre TKI.
In questo studio, il trattamento è risultato generalmente ben tollerato e ha prodotto una risposta parziale in sei pazienti (il 23,1%) (1722MO). Inoltre, la PFS mediana è risultata di 22 mesi (IC al 95% 12,9-38,6).
Secondo Bauer, è stato un grande risultato completare uno studio in questo raro sottogruppo di pazienti e i dati ottenuti con olverembatinib sono apparsi più promettenti di quelli osservati in studi precedenti condotti su questi pazienti.
Futuro incerto
«Sebbene i risultati presentati siano interessanti, in particolare per i pazienti con GIST con deficit di SDH, è improbabile che i dati per lenvatinib e per la combinazione axitinib e avelumab siano sufficientemente convincenti per mettere a punto uno studio clinico registrativo. Prevedo che la prossima generazione di studi clinici per il GIST si concentrerà su inibitori di KIT più specifici e sull’impiego di combinazioni razionali di trattamenti», ha concluso l’esperto.
Bibliografia
A. Le Cesne, et al. LENVAGIST: A multicentre, comparative, placebo (P)-controlled, double-blinded, phase II study of the efficacy of lenvatinib (L) in patients with advanced GIST after failure of imatinib and sunitinib. ESMO 2024; abstract LBA79. Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): 1-72. 10.1016/annonc/annonc1623. leggi
P. Rutkowski, et al. Axitinib plus avelumab in patients with unresectable/metastatic gastrointestinal stromal tumor (GIST) after failure of standard therapy: Single-arm phase II study (AXAGIST). ESMO 2024; abstract 1723MO. Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): S1031-S1061. 10.1016/annonc/annonc1610. leggi
H. Qiu, et al. Updated efficacy results of olverembatinib (HQP1351) in patients with succinate dehydrogenase (SDH)-deficient gastrointestinal stromal tumors (GIST) and potential mechanisms of action (MOA). ESMO 2024; abstract 1722MO. Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): S1031-S1061. 10.1016/annonc/annonc1610. leggi