Uno studio danese pubblicato su JAMA ha rilevato che una specifica variante genetica è associata alla colite ulcerosa grave
Uno studio danese pubblicato su JAMA ha rilevato che una specifica variante genetica è associata alla colite ulcerosa grave e che i portatori hanno una maggiore probabilità di necessitare di interventi chirurgici importanti, ricoveri ospedalieri e utilizzo di corticosteroidi sistemici rispetto ai casi meno gravi.
La colite ulcerosa è una malattia cronica immunomediata la cui incidenza è in aumento. Da qui la forte necessità di identificare biomarcatori che possano aiutare a individuare sottogruppi che richiedono un monitoraggio e un trattamento più intensi al fine di prevenire ricoveri ospedalieri e interventi chirurgici ricorrenti. Ulteriori ricerche sono essenziali per perfezionare questi biomarcatori per una migliore valutazione del rischio e per effettuare interventi mirati in diverse popolazioni di pazienti, hanno premesso gli autori.
Una ricerca danese basata su due coorti di pazienti con colite ulcerosa
Lo studio ha analizzato due popolazioni di pazienti. La coorte neonatal blood spot (NBS) del Center for Molecular Prediction of Inflammatory Bowel Disease (PREDICT) ha incluso pazienti nati in Danimarca che hanno ricevuto una diagnosi di colite ulcerosa dal 1981 al 2022, mentre lo studio North Denmark Biobank (NorDIBD), una coorte basata sulla popolazione della Danimarca settentrionale, comprendeva pazienti a cui è stata diagnosticata la malattia infiammatoria intestinale tra il 1978 e il 2020.
Il DNA è stato ricavato da macchie di sangue essiccate nella coorte NBS e da sangue intero in NorDIBD utilizzando protocolli standard. Le due coorti sono state collegate ai registri sanitari danesi per acquisire i dati sia dei pazienti ricoverati che di quelli ambulatoriali, compreso l’uso di farmaci, fino a settembre 2022.
I soggetti classificati come affetti da colite ulcerosa grave avevano subito almeno un intervento chirurgico importante correlato alla malattia infiammatoria cronica intestinale, avevano avuto almeno due ricoveri ospedalieri superiori a due giorni o avevano ricevuto almeno 5.000 mg di corticosteroidi sistemici entro tre anni dalla diagnosi. Coloro che non soddisfacevano questi criteri sono stati classificati come affetti da una malattia meno grave e sono stati utilizzati come gruppo di confronto. Sono stati considerati solo i pazienti con un minimo di tre anni di follow-up.
Associazione significativa tra un locus cromosomico e la colite ulcerosa grave
In totale lo studio ha coinvolto 4.491 partecipanti, 4.153 dei quali da PREDICT NBS e 338 da NorDIBD. L’età media alla diagnosi era di 23,3 anni, il 53% era di sesso femminile e il 27% era classificato come affetto da colite ulcerosa grave. La divisione tra casi gravi e meno gravi ha consentito un’indagine dettagliata sui marcatori genetici associati alla gravità della malattia.
Analizzando un totale di 9.508.878 variazioni a singolo nucleotide, è stato scoperto che un locus specifico sul cromosoma 6, situato all’interno della regione HLA, era associato significativamente alla colite ulcerosa grave, con un odds ratio (OR) pari a 2,23 per l’associazione, evidenziando un legame solido tra questo locus e la gravità della malattia.
Un’ulteriore analisi degli alleli HLA ha rivelato che l’allele HLA-DRB1*01:03 era il driver principale di questa associazione, con un OR complessivo di 3,32 (3,29 per la coorte NBS e 3,98 per la coorte NorDIBD). La sua frequenza nelle coorti combinate era del 2,8%, senza che nessun’altra variante genetica raggiungesse la significatività genomica, a sottolinearne il ruolo chiave nella forma grave della malattia.
L’allele HLA-DRB1*01:03 è stato associato a rischi significativamente più elevati di esiti di malattia gravi. Per i portatori, l’OR per aver subito un intervento chirurgico importante era 6,38 (P<0,001), per aver avuto almeno due ricoveri ospedalieri era 5,24 (P<0,001) e per aver utilizzato almeno 5.000 mg di corticosteroidi sistemici entro tre anni dalla diagnosi era 2,30 (P=0,001), rispetto ai non portatori.
Le analisi del tempo all’evento hanno confermato che l’associazione tra HLA-DRB1*01:03 e gravità della malattia persisteva oltre i tre anni dalla diagnosi. I portatori dell’allele avevano un hazard ratio di 2,22 (P<0,001) per il tempo di ospedalizzazione, 5,13 (P<0,001) per il tempo di intervento chirurgico importante e 1,69 (P<0,001) per il tempo di primo utilizzo di corticosteroidi sistemici, rispetto ai non portatori.
Per sintetizzare, l’allele HLA-DRB1*01:03 è risultato associato alla colite ulcerosa grave e a un maggiore probabilità di interventi chirurgici importanti, ricoveri ospedalieri e utilizzo di corticosteroidi sistemici rispetto ai casi meno gravi. «Studi precedenti hanno collegato questo allele all’incidenza della colite ulcerosa e questa ricerca supporta ulteriormente la sua connessione sia con la malattia totale che con quella grave» hanno concluso gli autori. «Nonostante la sua bassa frequenza, HLA-DRB1*01:03 potrebbe rappresentare un comodo strumento per valutare il rischio di malattia grave nei pazienti con colite ulcerosa».
Referenze
Vestergaard MV et al. HLA-DRB1*01:03 and Severe Ulcerative Colitis. JAMA. 2024 Oct 15:e2420429.