Per curare le malattie genetiche, negli ultimi anni l’editing dell’RNA ha preso piede come alternativa potenzialmente più sicura all’editing genetico
Per curare le malattie genetiche, negli ultimi anni l’editing dell’RNA ha preso piede come alternativa potenzialmente più sicura all’editing genetico. Il primo studio sugli esseri umani è stato condotto dalla compagnia Wave Life Sciences, con sede in Massachusetts, su pazienti con deficit di alfa-1 antitripsina, una malattia genetica, con risultati di fase I incoraggianti che supportano l’ulteriore sviluppo clinico.
I recenti risultati dello studio, condotto in collaborazione con GSK, si basano sui dati di due pazienti con deficit di alfa-1 antitripsina (AATD), un disturbo genetico caratterizzato da sintomi come mancanza di respiro dopo un’attività moderata, ridotta capacità di esercizio e respiro sibilante, che può anche portare all’enfisema polmonare. La sua prevalenza varia a seconda della popolazione e colpisce circa una persona su 1.500-3.500 con origini europee.
Importanza terapeutica dell’editing dell’RNA
Le molecole di RNA sono catene di nucleotidi il cui compito principale è consentire alle cellule di trasformare in proteine le informazioni genetiche contenute nel DNA. A volte, tuttavia, alcuni enzimi possono modificare nell’RNA piccole sequenze di informazioni, con il risultato di portare alla sintesi di proteine diverse da quelle previste.
La possibilità di intervenire sull’RNA, modificandolo al fine correggere gli effetti di una mutazione genetica che causa la produzione di una proteina dannosa o aumentare i livelli di una proteina carente, apre nuove possibilità per la cura delle malattie genetiche.
Come l’editing dell’RNA può superare i limiti dei trattamenti attuali
La AATD è causata da varianti nel gene SERPINA1, che porta all’aggregazione nelle cellule della alfa-1-antitripsina (AAT), una proteina che protegge i polmoni da infiammazioni e danni. I soggetti con genotipo ZZ hanno la forma più grave della malattia e sono circa 200mila tra Stati Uniti ed Europa.
Le opzioni di trattamento per la malattia al momento sono limitate alla terapia endovenosa settimanale e non ci sono trattamenti approvati per la malattia epatica, che obbliga i pazienti al trapianto di fegato. L’editing dell’RNA potrebbe invece offrire ai pazienti un trattamento una tantum.
Nello studio proof-of-mechanism, due soggetti hanno ricevuto una singola dose da 200 mg di WVE-006, una terapia sperimentale progettata per correggere la singola base nell’mRNA mutante SERPINA1 convertendo la A mutante (adenosina) in una I (inosina), che le cellule leggono come G (guanina). Obiettivo di questo approccio è ridurre l’aggregazione della proteina AAT nel fegato, ripristinare l’AAT wild type circolante e funzionale per proteggere i polmoni dalle proteasi e mantenere la regolazione fisiologica della proteina AAT.
Dal momento che i due pazienti non erano in grado di produrre naturalmente la proteina AAT, la sua presenza dopo il trattamento era l’endpoint della sperimentazione.
Risultati di fase I positivi
La proteina M-AAT wild type (proteina normale) circolante nel plasma ha raggiunto una media di 6,9 micromolare al giorno 15, rappresentando oltre il 60% dell’AAT totale. Gli aumenti nell’inibizione dell’elastasi neutrofila rispetto al basale, un enzima dalla cui azione dannosa i polmoni sono protetti grazie alla AAT, erano coerenti con la produzione di M-AAT funzionale.
La proteina AAT totale media è aumentata rispetto al basale a 10,8 micromolare al giorno 15, raggiungendo il livello che è stato la base per l’approvazione normativa per le terapie di aumento dell’AAT. I livelli di AAT sono aumentati rispetto al basale già dal terzo giorno e fino al giorno 57.
«Il livello di modifica dell’mRNA che stiamo osservando con una singola dose ha superato le nostre aspettative e prevediamo che i livelli di M-AAT continueranno ad aumentare con dosi ripetute, sulla base dei nostri dati preclinici» ha fatto presente Paul Bolno, presidente e amministratore delegato di Wave Life Sciences. «Questi dati iniziali, insieme alla durabilità e alla comoda somministrazione sottocutanea di WVE-006, supportano il profilo best-in-class di WVE-006 rispetto ad altri editor e nel più ampio spazio della AATD».
La terapia è risultata ben tollerata e ha mostrato finora un profilo di sicurezza favorevole, senza eventi avversi gravi. La sperimentazione di fase Ib/II è in corso e sono stati segnalati effetti collaterali da lievi a moderati. Una volta terminato il trial, GSK, che ha stretto un accordo da 170 milioni di dollari con Wave nel 2022 per i diritti di licenza globali, guiderà il resto del percorso di sviluppo del candidato.
Anche altre compagnie in corsa nell’editing dell’RNA
L’azienda Korro Bio, con sede nel Massachusetts, è da tempo in competizione con Wave per portare la sua terapia di editing dell’RNA AATD in clinica. Il suo candidato preclinico KRRO-110 è un oligonucleotide di editing dell’RNA che viene somministrato alle cellule epatiche utilizzando un sistema di somministrazione di nanoparticelle lipidiche (LNP). Una volta all’interno delle cellule, il candidato utilizza il sistema di editing naturale dell’enzima ADAR (adenosina deamminasi che agisce sull’RNA) per riparare la mutazione che causa AATD e ripristinare i normali livelli di proteina AAT.
Un’altra società biotech con sede nel Massachusetts, Ascidian Therapeutics, sta testando l’editing degli esoni nei pazienti, usando una molecola di RNA sintetica per intervenire nel processo di splicing e convincere la cellula a sostituire un gruppo di esoni problematici con una copia corretta.
Il suo candidato ACDN-01 prende di mira la causa genetica della malattia di Stargardt, una rara malattia genetica degli occhi che si verifica con l’accumulo nella macula di materiale grasso, causando la perdita della vista. Si è scoperto che più di 1.000 mutazioni nel gene ABCA4 causano la malattia di Stargardt, tuttavia la perdita di funzione di ABCA4 non può essere affrontata con la sostituzione genica standard, date le grandi dimensioni del gene, o con l’editing di base, a causa dell’elevata varianza mutazionale del gene interessato. Per questo motivo l’editing dell’RNA potrebbe essere la risposta per correggere la mutazione.