In pazienti con melanoma avanzato, il blocco combinato dei checkpoint immunitari LAG-3 e PD-1 con fianlimab e cemiplimab mostra un’attività clinica persistente e significativa
In pazienti con melanoma avanzato, il blocco combinato dei checkpoint immunitari LAG-3 e PD-1. rispettivamente con i due anticorpi monoclonali fianlimab e cemiplimab. mostra un’attività clinica persistente e significativa. che non dipende dall’espressione di LAG-3 o PD-L1, con un profilo di sicurezza accettabile. Lo evidenziano i risultati di un’analisi combinata post-hoc di tre coorti indipendenti di uno studio di fase 1, presentati all’ultimo congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO), a Barcellona.
A un follow-up mediano di 23 mesi (intervallo inter quartile: 15-31), in una coorte combinata di 98 pazienti il tasso di risposta obiettiva (ORR), valutato mediante revisione centrale indipendente in cieco (BICR), è risultato del 57% (IC al 95% 47%-67%) con un tasso di risposta completa del 25% e un tasso di risposta parziale del 33%, mentre i tassi di stabilizzazione e di progressione di malattia sono risultati rispettivamente del 17% e 15%. Il 7% dei pazienti non era valutabile. Il tasso di controllo della malattia (DCR) è risultato, quindi, del 78% (IC del 95% 68%-85%). Il tempo mediano di risposta è risultato di 1,5 mesi e quello di ottenimento della risposta completa pari a 4,1 mesi.
Da sottolineare che nel 70% dei pazienti è stata rilevata una qualche riduzione del volume tumorale. La mediana della durata della risposta (DOR) non è stata raggiunta (NR; IC al 95% 23-non valutabile [NE]).
La mediana della sopravvivenza libera da progressione (PFS) è risultata di 24 mesi (IC al 95% 12-NE), con tassi di PFS a 12 e 24 mesi rispettivamente del 60% (IC al 95% 49%-69%) e del 49% (IC al 95% 36%-62%). Infine, la mediana della sopravvivenza globale (OS) non risultava ancora ancora raggiunta (IC al 95% 42-NE) al momento dell’analisi.
«Con un follow-up più lungo. pari a 23 mesi, il trattamento con fianlimab più cemiplimab in pazienti con melanoma avanzato ha mostrato un’attività clinica elevata e persistente secondo la valutazione mediante BICR, indipendentemente dallo stato di PD-L1 o LAG-3 e in tutti i sottogruppi ad alto rischio, con un profilo di sicurezza accettabile», scrivono nel loro poster, Meredith McKean, del Sarah Cannon Research Institute di Nashville (Tennesse), e gli altri autori.
Lo studio
Lo studio della McKean e colleghi (NCT03005782) è uno studio di espansione non randomizzato, in aperto, a coorte multipla, che ha arruolato pazienti di almeno 18 anni di età con melanoma non uveale metastatico o localmente avanzato, non resecabile. I partecipanti dovevano avere un ECOG performance status pari a 0 o 1 e possedere almeno una lesione misurabile in base ai criteri RECIST 1.1.
I principali criteri di esclusione comprendevano un precedente trattamento con agenti anti-LAG-3, una precedente terapia con anti-PD-(L)1 per il melanoma avanzato e una radioterapia nelle 2 settimane precedenti l’arruolamento.
I pazienti sono stati assegnati a tre coorti distinte. La coorte iniziale (MM1) era costituita da 40 pazienti con melanoma avanzato in prima o seconda linea, mai trattati prima con anti-PD-(L)1. La seconda coorte (MM2), di conferma, era composta da 40 pazienti con melanoma avanzato in prima linea, anch’essi naïve agli agenti anti-PD-(L)1. La coorte neoadiuvante/adiuvante (MM3) includeva 18 pazienti trattati in precedenza con una terapia sistemica perioperatoria, di cui 13 con una terapia anti-PD-(L)1.
Tutti i pazienti sono stati trattati con fianlimab 1600 mg in combinazione con cemiplimab 350 mg, una volta ogni 3 settimane, per un massimo di 24 mesi.
L’endpoint primario era l’ORR secondo i criteri RECIST 1.1, mentre gli endpoint secondari comprendevano la PFS, la DOR, il DCR, la sicurezza e la farmacocinetica. Il cut-off dei dati per questa analisi è stato il 31 ottobre 2023.
Tassi di risposta nelle singole coorti
Nella popolazione complessiva, che includeva i pazienti delle tre coorti, l’età mediana era di 68 anni (range: 24-88), il 60% dei pazienti era di sesso maschile e il 90% di razza bianca.
L’ORR è risultato del 60% (IC al 95% 43%-75%) nella coorte MM1, 63% (IC al 95% 46%-77%) nella coorte MM2 e 39% (IC al 95% 17%-64%) nella coorte MM3. In tutte e tre le coorti la mediana della DOR non è stata raggiunta.
I tassi di risposta completa sono risultati del 23% nella coorte MM1, 25% nella coorte MM2 e 28% nella coorte MM3.
Per quanto riguarda la mediana di PFS, nella coorte MM1 non è stata raggiunta (IC al 95% 8-NE), mentre è risultata di 19 mesi (IC al 95% 8-NE) nella coorte MM2 e 12 mesi (IC al 95% 1-NE) e nella coorte MM3.
Attività clinica nei sottogruppi con prognosi sfavorevole
Tra i 13 pazienti trattati con anti-PD-(L)1 in fase neoadiuvante o adiuvante, l’ORR è risultato del 46% (IC al 95% 19%-75%), con un tasso di risposta completa del 31% e un DCR del 69% (IC al 95% 39%-91%).
Nei 20 pazienti con metastasi epatiche, l’ORR è risultato del 35% (IC al 95% 15%-59%) ma nessun paziente ha raggiunto la risposta completa e il DCR è risultato del 55% (IC al 95% 32%-77%).
Infine, in un altro sottogruppo di pazienti con prognosi sfavorevole, quelli con livelli di lattato deidrogenasi superiori al normale (31 pazienti), si è riscontrato un ORR del 55% (IC al 95% 36%-73%), con un tasso di risposta completa del 13% e un DCR del 71% (IC al 95% 52-86).
In nessuno di questi tre sottogruppi a prognosi sfavorevole la mediana della DOR era stata raggiunta al momento del cut-off dei dati.
Attività clinica indipendente dall’espressione di LAG-3 e PD-L1
Gli autori hanno analizzato l’attività clinica della combinazione anche a seconda del grado di espressione di LAG-3 e PD-L1.
Nei pazienti con espressione di PD-L1 inferiore all’1%, il trattamento con fianlimab e cemiplimab ha prodotto un ORR del 50%, mentre in quelli con espressione di PD-L1 di almeno l’1% l’ORR è risultato del 71%. Analogamente, l’ORR è risultato del 50% nei pazienti con espressione di LAG-3 inferiore all’1% e 61% in quelli con espressione di LAG-3 almeno dell’1%.
La McKean e i colleghi hanno valutato, ove possibile, anche la clearance del DNA tumorale circolante e la progressione in funzione dello stato del ctDNA.
Tra i 31 pazienti in cui si poteva misurare il ctDNA, 15 hanno eliminato il ctDNA entro il primo giorno del ciclo 4, mentre due pazienti non presentavano ctDNA rilevabile al basale.
Il tempo medio alla progressione in assenza di clearance del ctDNA è risultato di 3,2 mesi. Al contrario, tra i 15 pazienti risultati ctDNA-negativi, solo uno era in progressione al momento dell’analisi.
Profilo di sicurezza coerente
Nel complesso, il profilo di sicurezza della combinazione fianlimab/cemiplimab è risultato per lo più coerente con quello osservato per la monoterapia con cemiplimab e altri agenti anti-PD-(L)1. Tuttavia, gli autori hanno osservato un’insufficienza surrenalica correlata al trattamento di qualsiasi grado nel 12% dei pazienti, e di grado 3 o superiore nel 5%. Tra i 12 pazienti che hanno sviluppato insufficienza surrenalica di qualsiasi grado, l’ORR è risultato addirittura del 92% (IC al 95% 62%-100%).
Nel complesso, eventi avversi di qualsiasi grado si sono verificati nel 95% dei pazienti. Quelli di grado 3 o superiore sono stati segnalati nel 47% dei pazienti, quelli seri nel 36% e quelli immuno-mediati nel 13% dei pazienti.
Bibliografia
M. McKean, et al. Long-term follow-up of advanced melanoma (unresectable/metastatic – aMel) patients treated with fianlimab (FIAN) + cemiplimab (CEMI): Results from blinded independent central review (BICR) efficacy assessment. ESMO 2024; abstract 1097P. Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): S712-S748. 10.1016/annonc/annonc1597. leggi