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Dispnea da Bpco o interstiziopatia polmonare: delusione per mirtazapina

ventilazione meccanica

Uno studio di fase III ha dimostrato che l’impiego di mirtazapina, un antidepressivo poco costoso, non si è rivelato migliore del placebo nell’alleviare la dispnea grave e persistente

Uno studio di fase III ha dimostrato che l’impiego di mirtazapina, un antidepressivo poco costoso, non si è rivelato migliore del placebo nell’alleviare la dispnea grave e persistente dovuta alla broncopneumopatia cronica ostruttiva (Bpco) o alla malattia polmonare interstiziale (ILD).

BETTER-B, questo il nome del trial, è stato presentato al congresso ERS di Vienna e, in contemporanea, pubblicato sulla rivista The Lancet Respiratory Medicine.

Razionale e obiettivo dello studio
La dispnea grave, una condizione comune tra i pazienti affetti da Bpco e ILD, colpisce 75 milioni di persone in tutto il mondo ed è una causa frequente di ricoveri d’emergenza, e le opzioni farmacologiche sono limitate, ha spiegato la dr.ssa Irene Higginson, del Kings College di Londra, tra le autrici dello studio presentato al congresso. Di conseguenza, i medici si rivolgono spesso all’impiego di oppioidi off-label (che si sono dimostrati inefficaci in studi clinici adeguatamente dimensionati per potenza statistica) benzodiazepine o antidepressivi.

Anche se la Bpco e le ILD differiscono tra loro per i processi patogenetici sottostanti, entrambe le condizioni presentano, come tratto comune, delle compromissioni sostanziali della meccanica respiratoria, nonché l’esacerbazione della dispnea.

Le ricerche condotte sulle malattie polmonari ostruttive e restrittive suggeriscono l’esistenza di una forte correlazione tra l’intensità della dispnea e il drive neurale della funzione respiratoria, derivante da un’alterazione della meccanica respiratoria.

In questa situazione, la dispnea può essere alleviata agendo sui processi della malattia primaria, riducendo il carico di lavoro dei muscoli respiratori o modulando l’elaborazione delle sensazioni respiratorie a livello cerebrale.
In base agli studi esistenti gli antidepressivi potrebbero modulare la sensazione respiratoria e la risposta ad essa, anche in assenza di un disturbo dell’umore, aumentando i livelli dei neurotrasmettitori (ad esempio, la serotonina) nei centri di controllo respiratorio e in altri centri (ad esempio, l’amigdala).

Di questi, l’antidepressivo tetraciclico orale mirtazapina riduce anche le sensazioni di panico, che spesso si accompagna ad episodi di dispnea grave.
L’impiego di questo farmaco in questo contesto, supportato da case report e da un piccolo studio di fattibilità, ha suggerito la messa a punto di un trial clinico di fase III, lo studio BETTER-B, uno studio pragmatico, in doppio cieco, che ha randomizzato 225 pazienti con dispnea grave da Bpco, ILD o entrambi a mirtazapina giornaliera (15 mg, con un’escalation fino a 45 mg al massimo) o placebo.

Lo scopo del trial è stato quello di determinare l’efficacia del farmaco nell’alleviare la dispnea grave e persistente in pazienti con Bpco o ILD.

Disegno dello studio 
I partecipanti  allo studio sono stati arruolati da febbraio 2021 a marzo 2023 in 16 centri dislocati in sette Paesi (Australia, Germania, Irlanda, Italia, Nuova Zelanda, Polonia e Regno Unito). Per l’eleggibilità al trial, era necessario che i pazienti fossero classificati come affetti da dispnea grave di grado 3 o 4 sulla scala di dispnea modificata del Medical Research Council (mMRC). L’impiego di altri antidepressivi o di altre sostanze attive serotoninergiche rappresentava uno dei principali criteri di esclusione dei pazienti dallo studio.

I pazienti avevano un’età media di 74 anni, circa due terzi erano di sesso maschile e l’80% presentava comorbidità. La Bpco rappresentava la maggior parte dei casi di malattia principale (55%), mentre l’ILD comprendeva il resto. Più di un quinto dei pazienti dello studio presentava punteggi HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) superiori a 10 per ansia e depressione (che indicano sintomi che probabilmente corrispondono ad una diagnosi clinica), mentre il 16% dei pazienti assumeva già oppioidi. Un terzo dei pazienti presentava dispnea di grado 4 secondo l’mMRC.

Risultati principali
Dopo 56 giorni di trattamento, la “peggiore dispnea” registrata nelle ultime 24 ore – l’outcome primario dello studio – non è risultata diversa tra i pazienti randomizzati a trattamento con una dose giornaliera di mirtazapina o con placebo, misurata su una scala di valutazione numerica da 0 a 10 (NRS; differenza media= 0,105: IC95%= da -0,407 a 0,618, P=0,69).

Nello specifico, dal basale al giorno 56 dopo il trattamento, i punteggi dell’NRS (una scala da 0 a 10 in cui punteggi più alti indicano una dispnea più grave) sono scesi da una media di 6,5 a 6,4 nel gruppo mirtazapina, mentre sono rimasti stabili a 6,3 nel gruppo placebo.

Sebbene lo studio fosse sottopotenziato a livello di potenza statistica, la differenza rilevata in termini di “peggiore dispnea” non ha raggiunto il valore di 0,55, considerato la differenza minima importante prestabilita nel protocollo dello studio.

Passando alla safety:
• si sono verificate 215 reazioni avverse in 72 (64%) dei 113 partecipanti al gruppo mirtazapina vs. 116 eventi occorsi in 44 (40%) dei 110 partecipanti al gruppo placebo
• si sono avuti 11 eventi avversi gravi in sei (5%) partecipanti al gruppo mirtazapina contro otto in sette (6%) partecipanti al gruppo placebo
• è stata documentata una (1%) sospetta reazione avversa grave inattesa nel gruppo mirtazapina
• al giorno 56, ci sono stati tre decessi nel gruppo mirtazapina e due decessi nel gruppo placebo. Al giorno 180, si sono verificati sette decessi nel gruppo mirtazapina e 11 nel gruppo placebo

Il commento allo studio
Nel complesso, dai dati dello studio BETTER-B è emerso che mirtazapina, a dosi comprese tra 15 e 45 mg al giorno per 56 giorni, non migliora la dispnea grave nei pazienti con Bpco o malattie polmonari interstiziali e potrebbe causare reazioni avverse. Sulla base di questi risultati, i ricercatori non raccomandano mirtazapina come trattamento per alleviare la dispnea grave.

Questi risultati, aggiungono i ricercatori, sottolineano – in primis – l’urgenza di condurre studi clinici rigorosi e pragmatici per la valutazione di possibili trattamenti per la dispnea grave, che garantiscano non solo l’efficacia ma anche la sicurezza e la riduzione dei costi sanitari.

Sia i medici, sia le linee guida dovrebbero evitare di raccomandare trattamenti non testati al di fuori di un quadro di valutazione rigoroso (gli autori di questo studio suggeriscono a tal riguardo prudenza nell’impiego di soluzioni terapeutiche in modalità “off-label”).

Si pone, pertanto, come imperativa la necessità di sviluppare trattamenti sicuri ed efficaci ad hoc per la dispnea grave nelle malattie respiratorie.

Bibliografia
Higginson IJ, et al “Mirtazapine to alleviate severe breathlessness in patients with COPD or interstitial lung diseases (BETTER-B): an international, multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 mixed-method trial” Lancet Respir Med 2024; DOI: 10.1016/S2213-2600(24)00187-5.

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