Registrati miglioramenti clinici significativi con aficamten nei pazienti affetti da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva
I pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HCM) sintomatica possono vedere miglioramenti significativi in diverse misure di risposta clinica grazie all’inibitore della miosina cardiaca aficamten, secondo i dati di un’analisi post hoc prespecificata di SEQUOIA-HCM, esposti virtualmente aI meeting annuale 2024 della Heart Failure Society of America (HFSA) e pubblicati contemporaneamente sul “Journal of the American College of Cardiology”.
I ricercatori affermano che i risultati dimostrano un’efficacia globale del farmaco, con il 97% dei pazienti nel braccio di trattamento che ha avuto miglioramenti in una o più delle quattro misure di efficacia clinica testate: gradienti del tratto di deflusso del ventricolo sinistro, miglioramento dei sintomi, capacità di esercizio e biomarcatori cardiaci.
Nei pazienti randomizzati ad aficamten per 24 settimane, il 68% ha ottenuto una risposta emodinamica completa, il 71% ha avuto un miglioramento significativo nel limitare i sintomi, quasi la metà ha avuto un miglioramento della capacità di esercizio e l’84% ha avuto una diminuzione significativa dei livelli di NT-proBNP.
Aficamten è un inibitore della miosina cardiaca. Il suo meccanismo d’azione consiste nel bloccare l’interazione tra la miosina e l’actina, due proteine essenziali per la contrazione muscolare. In pratica, aficamten riduce la forza di contrazione del muscolo cardiaco, diminuendo così la resistenza al flusso sanguigno attraverso il tratto di efflusso del ventricolo sinistro (LVOT). Questo aiuta a migliorare i sintomi e la funzione cardiaca nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HCM).
Martin S. Maron, del Lahey Hospital and Medical Center di Burlington, ha affermato che i nuovi dati mostrano anche che tra i pazienti con aficamten che erano idonei alla terapia di riduzione del setto nasale al basale, la maggior parte non soddisfaceva più tali criteri entro la settimana 24.
Nei principali risultati di SEQUOIA-HCM, presentati all’inizio di quest’anno all’ESC Heart Failure 2024, l’aficamten ha aumentato il picco di assorbimento di ossigeno oltre le soglie considerate clinicamente significative a 24 settimane rispetto al placebo. Prima di tale studio, la capacità di aficamten di mitigare la contrattilità ventricolare sinistra è stata dimostrata nello studio REDWOOD-HCM.
Maron e colleghi affermano che comprendere la totalità dei benefici di aficamten osservando il suo impatto su più di un risultato, come fa questa nuova analisi, è utile sia per i pazienti che per i medici che stanno valutando l’inizio del trattamento. Tuttavia, l’impatto degli inibitori della miosina cardiaca sugli esiti a lungo termine rimane una questione aperta. Gli effetti favorevoli sui gradienti del tratto di deflusso del ventricolo sinistro e gli altri endpoint fisiologici suggeriscono che ci sarà un beneficio, ma tali dati sono attesi. Finora, i dati dello studio EXPLORER-LTE suggeriscono il mantenimento del beneficio per almeno 3 anni.
Una questione rimasta aperta
Un’altra questione aperta è se questa classe di farmaci sia efficace nella cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva. Le linee guida dell’American Heart Association e dell’American College of Cardiology, pubblicate nel 2024, danno già un’indicazione di classe I per l’uso di inibitori della miosina cardiaca per i sintomi persistenti dell’ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro durante l’assunzione di beta-bloccanti, o diltiazem o verapamil se non si riesce a tollerare un beta-bloccante. Ma se gli inibitori della miosina cardiaca dovessero alterare la storia naturale, cioè migliorare la sopravvivenza, passeranno alla terapia di prima linea.
I metodi dell’analisi
Per l’analisi, che ha arruolato pazienti provenienti da 14 paesi, Maron e colleghi hanno valutato la risposta emodinamica completa (gradienti a riposo e di Valsalva di < 30 mm Hg e < 50 mm Hg, rispettivamente), il sollievo nel limitare i sintomi (un miglioramento di ≥ 1 nella classe funzionale NYHA e/o ≥ variazione di 10 punti nel Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Clinical Summary Score), una maggiore capacità di esercizio (≥ variazione di 1,5 ml/kg/min del picco di assorbimento di ossigeno) e ≥ riduzione del 50% di NT-proBNP.
Il gruppo aficamten era composto da 142 pazienti (età media 59 anni; 39% donne) e il gruppo placebo era composto da 140 pazienti (età media 59 anni; 42% donne). Tutti avevano una frazione di eiezione ventricolare sinistra di almeno il 60% e un gradiente del tratto di efflusso ventricolare sinistro di almeno 30 mm Hg a riposo e di almeno 50 mm Hg dopo la manovra di Valsalva.
Una risposta emodinamica completa è stata osservata nel 68,3% del gruppo aficamten a 24 settimane rispetto al 7,1% del gruppo placebo, con un numero necessario da trattare (NNT) con aficamten per ottenere un beneficio di 1,6. Per la riduzione di NT-proBNP, l’NNT era 1,3, per il miglioramento dei sintomi di scompenso cardiaco era 3,5 e per una maggiore capacità di esercizio era 4,5.
Nelle quattro categorie di risultati, il 23% del gruppo aficamten ha avuto un miglioramento in tutte le misure, il 39% è migliorato in tre misure, il 26% in due misure e il 9% in una singola misura. Nessuno dei pazienti trattati con placebo ha ottenuto un miglioramento in tutte e quattro le misure, mentre il 4% ha visto un miglioramento in tre misure, il 16% in due misure e il 39% in una singola misura.
Il commento di un’editorialista
In un editoriale che accompagna l’articolo su JACC, Michelle M. Kittleson, dello Smidt Heart Institute at Cedars-Sinai di Los Angeles, osserva che l’aficamten ha un’emivita più breve, che consente titolazioni della dose più rapide e il lavaggio dei farmaci. Inoltre, non ha interazioni farmacologiche attraverso il sistema del citocromo P450.
Oltre alle domande sui benefici a lungo termine di aficamten e sul suo uso nell’HCM non ostruttivo, Kittleson afferma che altre domande che sono attualmente in fase di esame negli studi in corso includono se aficamten sia una terapia di prima linea migliore del metoprololo e se gli inibitori della miosina cardiaca influenzino la sopravvivenza.
Con i programmi di sperimentazione clinica in corso e i futuri sottostudi, ci si avvicinerà all’obiettivo finale: una migliore comprensione delle opzioni terapeutiche per consentire una terapia individualizzata incentrata sul miglioramento della qualità della vita e della sopravvivenza dei pazienti che vivono con HCM ostruttiva sintomatica.
Bibliografia:
Maron MS, Masri A, Nassif ME, et al. Impact of Aficamten on Disease and Symptom Burden in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Results From SEQUOIA-HCM. J Am Coll Cardiol. 2024 Sep 25:S0735-1097(24)08386-4. doi: 10.1016/j.jacc.2024.09.003. Epub ahead of print. leggi
Kittleson MM. Aficamten in Hypertrophic Cardiomyopathy: Roots and Branches of SEQUOIA. J Am Coll Cardiol. 2024 Sep 25:S0735-1097(24)08395-5. doi: 10.1016/j.jacc.2024.08.064. Epub ahead of print. leggi