Bpco: arrivano conferme di efficacia per dupilumab da analisi aggregata dei dati degli studi BOREAS e NOTUS
Un’analisi aggregata degli studi di fase 3 BOREAS e NOTUS ha dimostrato che dupilumab è in grado di ridurre le riacutizzazioni e migliorare la funzionalità polmonare rispetto al placebo negli adulti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (Bpco) non controllata e con evidenza di infiammazione di tipo 2 (segnalata da un incremento degli eosinofili ematici). I risultati sono stati presentati, per la prima volta, al Congresso Internazionale della Società Europea di Pneumologia (ERS) 2024.
Gli studi BOREAS e NOTUS sono alla base dell’approvazione di dupilumab da parte dell’Agenzia Europea del Farmaco come trattamento di mantenimento aggiuntivo per gli adulti con Bpco non controllata, caratterizzata da un aumento degli eosinofili ematici. Questa approvazione (prima a livello mondiale concessa da un ente regolatorio per questa indicazione) amplia le prospettive di trattamento della Bpco, estendendola ai pazienti non ancora controllati benchè on top delle terapie inalatorie esistenti.
Razionale d’impiego di dupilumab nella Bpco
L’infiammazione di tipo 2 è presente nel 20-40% dei pazienti con Bpco ed è associata ad un maggior rischio di riacutizzazioni; i pazienti con infiammazione di tipo 2 possono presentare una risposta migliore ai glucocorticoidi rispetto ai pazienti senza evidenza di tale infiammazione.
Le citochine e le cellule immunitarie più comunemente elevate nei pazienti con infiammazione di tipo 2 includono l’interleuchina-5, l’interleuchina-4, l’interleuchina-13, le cellule linfoidi innate di tipo 2 e i linfociti T helper di tipo 2. L’aumento dei livelli di queste cellule può portare ad un’elevata conta degli eosinofili nell’espettorato, nel tessuto bronchiale e nel sangue o a livelli elevati di ossido nitrico esalato frazionato (FeNO).
Mentre La via dell’interleuchina-5 guida in modo specifico la maturazione e la sopravvivenza degli eosinofili, le vie dell’interleuchina-4 e dell’interleuchina-13 innalzano il livello di FeNO e, più in generale, promuovono gli infiltrati di eosinofili e di cellule infiammatorie di tipo 2 nel polmone.
Si ritiene che questi infiltrati siano coinvolti nei processi patologici della Bpco, tra cui l’iperreattività delle vie aeree, la compromissione della funzione di barriera epiteliale, la fibrosi e il rimodellamento delle vie aeree, il declino della funzione polmonare, l’iperplasia delle cellule caliciformi, la disfunzione mucociliare e l’ipersecrezione di muco.
Dupilumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che inibisce le vie di segnalazione dell’interleuchina-4 (IL-4) e dell’interleuchina-13 (IL-13).
Inibendo IL-4 e IL-13, questo farmaco biologico è in grado di tenere sotto controllo l’infiammazione di tipo 2 alla base della patofisiologia di diverse malattie, dall’asma alla poliposi nasale, dalla dermatite atopica alla esofagite eosinofila.
Su questi presupposti, la ricerca si è proposta di valutare l’efficacia di dupilumab anche nei pazienti con Bpco e infiammazione di tipo 2 e gli studi BOREAS e NOTUS (alla base dell’approvazione) hanno confermato la bontà di questo approccio terapeutico anche nel trattamento di questa condizione clinica.
Obiettivi dell’analisi aggregata degli studi BOREAS e NOTUS
BOREAS e NOTUS sono studi gemelli, randomizzati, di fase 3, in doppio cieco, controllati con placebo che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di dupilumab in adulti fumatori o ex fumatori con Bpco da moderata a grave ed evidenza di infiammazione di tipo 2, misurata da eosinofili nel sangue ≥300 cellule per µL. Gli studi hanno arruolato 1.874 pazienti di età compresa tra 40 e 80 anni nello studio BOREAS e tra 40 e 85 anni nello studio NOTUS.
Durante il periodo di trattamento di 52 settimane, i pazienti negli studi BOREAS e NOTUS erano stati randomizzati a trattamento con dupilumab 300 mg q2w o con placebo ogni due settimane, in aggiunta ad una terapia inalatoria standard massimale composta da ICS, LABA e LAMA. La doppia terapia di mantenimento, che includeva LABA e LAMA, era consentita se l’ICS non era appropriato.
L’endpoint primario dell’analisi era rappresentato dal tasso annualizzato di riacutizzazioni (da moderate a gravi) (vedi box 1), mentre l’endpoint secondario era costituito dalla variazione nel tempo del valore di FEV1 pre-broncodilatatore rispetto al basale (popolazione ITT).
Le riacutizzazioni moderate erano definite come quelle che richiedevano steroidi sistemici e/o antibiotici. Le riacutizzazioni gravi erano definite come quelle che richiedevano il ricovero ospedaliero; che richiedevano più di un giorno di osservazione in un pronto soccorso o in una struttura di assistenza urgente; o che risultavano in morte.
Gli endpoint secondari chiave includevano il cambiamento rispetto al basale nella funzione polmonare (valutata dal FEV1 pre-broncodilatatore) a 12 e 52 settimane, il cambiamento rispetto al basale a 52 settimane nel punteggio totale SGRQ (St. George Respiratory Questionnaire) rispetto al placebo e la sicurezza.
In entrambi gli studi, pubblicati su NEJM, dupilumab ha ridotto le riacutizzazioni e migliorato la funzione polmonare e la qualità della vita (2,3).
L’obiettivo dell’analisi aggregata dei dati degli studi BOREAS e NOTUS presentata al Congresso è stato quello di valutare l’efficacia e la sicurezza di dupilumab in pazienti con Bpco moderata-grave, limitazione del flusso respiratorio e infiammazione di tipo 2.
Risultati principali
I due trial, nel complesso, avevano reclutato e randomizzato 1.874 pazienti ad uno dei due trattamenti in studio (936 to placebo and 938 to dupilumab).
Dai risultati è emerso che è stata registrata una riduzione del 31% del tasso annualizzato di riacutizzazioni da moderate a gravi (P<0,0001 nominale).
Inoltre, alla settimana 12, la variazione rispetto al basale del valore di FEV1 pre-BD è risultata maggiore con dupilumab (differenza quadratica media: 83 mL, P<0,0001 nominale) rispetto al placebo.
Questo miglioramento si è mantenuto alla settimana 52 (differenza quadratica media: 73 mL, P<0,0001 nominale).
Quanto alla safety, dupilumab è risultato ben tollerato: gli eventi avversi legati al trattamento sono risultati bilanciati tra i due bracci in entrambi i gruppi in studio.