Decine di aziende, sia grandi che piccole, stanno valutando nuovi agenti sperimentali per la gestione dell’obesità
Decine di aziende, sia grandi che piccole, stanno valutando nuovi agenti sperimentali per la gestione dell’eccesso di peso, che potrebbero essere più potenti, più comodi da utilizzare e possibilmente avere meno effetti collaterali di quelli attualmente disponibili. Tra queste, anche i produttori di semaglutide e tirzepatide sono impegnati per identificare i loro successori. Nei prossimi mesi sono previsti i dati relativi a una serie di farmaci che potrebbero ambire a entrare in questa arena molto competitiva e redditizia.
Tirzepatide vs semaglutide
Per quanto gli studi head to head comportino dei rischi, in particolare nel caso in cui un confronto con un diretto competitor non dia esiti positivi, sono fondamentali per decretare quale sia il farmaco più adatto per gestire una patologia.
Lo studio SURMOUNT-5 ha arruolato 700 persone con l’obiettivo di dimostrare la superiorità di tirzepatide rispetto a semaglutide nel ridurre la massa corporea delle persone obese o in sovrappeso e una complicanza correlata al peso, come malattie cardiache o ipertensione. I risultati sono previsti entro la fine dell’anno e potrebbero avere un impatto sulla percezione di medici e pazienti su quale molecola offra i maggiori benefici per la perdita di peso.
Fino a oggi tirzepatide è sembrato superiore, grazie a una riduzione fino al 21% del peso nelle persone trattate, in confronto al 16% mostrato da semaglutide. Sulla base dei dati riportati dagli studi registrativi, dal confronto testa a testa alcuni analisti si aspettano risultati significativamente migliori per tirzepatide.
Tuttavia deve essere ancora dimostrata la capacità di tirzepatide di prevenire le complicanze cardiovascolari nelle persone obese o in sovrappeso che hanno già una malattia cardiaca, come invece è stato fatto per semaglutide. I risultati dello studio SURPASS-CVOT, che valuta tirzepatide in tal senso, non dovrebbero essere disponibili prima del 2025.
Il doppio agonista cagrisema di Novo Nordisk
Se semaglutide agisce su un solo target, ovvero il recettore del GLP-1, il nuovo farmaco che Novo Nordisk sta sviluppando, cagrisema, sarà composto dallo stesso semaglutide in combinazione con cagrilintide, che imita un ormone metabolico chiamato amilina.
Lo studio di fase III REDEFINE1 che sta valutando la perdita di peso nel corso di 68 settimane su circa 3.400 persone con il nuovo farmaco combinato, confrontato con placebo e semaglutide, dovrebbe portare i primi risultati nel quarto trimestre dell’anno. Cagrisema è anche oggetto di uno studio di confronto diretto con tirzepatide, ma occorrerà almeno un anno prima di avere dei risultati.
Maritide di Amgen
Il farmaco sperimentale di Amgen, maridebart cafraglutide o maritide, come tirzepatide ha come bersaglio gli ormoni intestinali GLP-1 e GIP, ma è progettato per inibire piuttosto che stimolare il GIP. Avrebbe inoltre il vantaggio di una somministrazione iniettiva mensile, rispetto a quella settimanale di semaglutide e tirzepatide.
I risultati della fase II per maritide, che ha arruolato circa 600 persone obese, alcune delle quali affette anche da diabete, sono attesi entro la fine dell’anno. I dati di fase I comunicati da Amgen lo scorso febbraio suggerivano la capacità di indurre la maggiore perdita di peso tra i farmaci testati nel corso di 12 settimane di trattamento.
Farmaci anti-obesità a somministrazione orale
Se da un lato Novo Nordisk ha sviluppato una versione orale di semaglutide ed Eli Lilly fatto avanzare in fase III l’agente sperimentale orale orforglipron, un potente agonista parziale del recettore del GLP-1, altre compagnie si stanno concentrando sui farmaci a somministrazione orale, che potrebbero essere più graditi a molte persone con obesità.
Uno studio di dosaggio di fase I per CT-996, un agonista GLP-1 orale che Roche ha aggiunto alla sua pipeline dopo l’acquisizione di Carmot Therapeutics a fine 2023, dovrebbe concludersi a breve e darà indicazioni su attività biologica, sicurezza ed efficacia nella perdita di peso del farmaco. Dopo le sperimentazioni precedenti che hanno testato dosi singole e crescenti su volontari in sovrappeso o obesi, la fase II dello sviluppo clinico valuterà CT-996 su 60 persone obese/in sovrappeso e con diabete.
Altri agenti sono già in fase II, tra cui danuglipron di Pfizer e GSBR-1290 di Structure Therapeutics (due GLP-1 agonisti a piccole molecole), e poco più indietro TERN-601 di Terns Pharmaceuticals (un altro GLP-1 agonista a piccole molecole) e la versione orale di VK2735 di Viking Therapeutics (un doppio agonista GLP-1/GIP).
Agenti in studio per preservare la massa muscolare
La rapida perdita di peso stimolata dagli agonisti del GLP-1, oltre al grasso riduce la massa muscolare, per alcuni esperti una fonte di preoccupazione per via del riguadagno di peso sotto forma di grasso dopo l’interruzione della terapia e poiché le cellule muscolari hanno un metabolismo basale più elevato, che si traduce in un maggiore consumo calorico.
In risposta alcune case farmaceutiche stanno valutando come preservare la massa muscolare magra. Come enobosarm di Veru, un farmaco che stimola gli ormoni che aumentano la massa muscolare testato su persone affette da cancro con perdita di massa muscolare e su soggetti affetti da distrofia muscolare.
Nell’obesità è in corso uno studio di fase III che sta valutando enobosarm insieme a semaglutide su pazienti di almeno 60 anni di età in sovrappeso o obesi che hanno perso massa muscolare. Verrà misurata la variazione della massa muscolare nell’arco di 16 settimane confrontando i risultati nelle persone che ricevono i due farmaci con quelle sottoposte al solo semaglutide.
Un nuovo bersaglio farmacologico
Oltre ai target utilizzati finora, ovvero GLP-1, GIP, amilina e altri ormoni intestinali, sono in fase di valutazione una serie di altri approcci terapeutici. Uno prevede il blocco del recettore cannabinoide CB1, noto per regolare la leptina, un ormone modulatore dell’appetito.
Un precedente inibitore del CB1, monlunabant di Novo Nordisk, non ha dato i risultati sperati in un trial di fase II, e prossimamente verrà testato nimacimab di Skye Bioscience, i cui risultati provvisori di fase II dovrebbero essere disponibili entro la metà del 2025. Lo studio CBEYOND valuta sia nimacimab rispetto al placebo sia la combinazione di semaglutide e nimacimab rispetto al solo semaglutide nella perdita di peso nel corso di 26 settimane.