Presentate al congresso annuale ERS le linee guida sulla diagnosi e la gestione delle proteinosi alveolari polmonari (PAP), già pubblicate a giugno in preview
Sono state presentate al congresso annuale ERS le linee guida sulla diagnosi e la gestione delle proteinosi alveolari polmonari (PAP), già pubblicate a giugno in preview sull’organo ufficiale della società scientifica – The European Respiratory Journal.
La Task Force deputata alla loro implementazione ha sviluppato raccomandazioni relative a 5 aspetti legati agli approcci da adottare nel controllo di malattia, dalla gestione della proteinosi alveolare (PAP) con lavaggio polmonare integrale (WLL) all’augmentation therapy con GM-CSF, dall’impiego di rituximab alla plasmaferesi e al ricorso al trapianto di polmone. Inoltre, il comitato ha formulato raccomandazioni sull’impiego del test degli anticorpi del GM-CSF, del lavaggio broncoalveolare a fini diagnostici (BAL) e della biopsia sulla base di domande narrative.
Da ultimo, oltre alle raccomandazioni, la Task Force ha fornito informazioni sulla gerarchia degli interventi diagnostici e della terapia.
Razionale di implementazione del documento
La proteinosi alveolare polmonare (PAP) è una sindrome rara causata da diverse patologie distinte che portano a dispnea progressiva, ipossiemia, rischio di insufficienza respiratoria e morte precoce a causa dell’accumulo di materiale proteico nei polmoni.
Le strategie diagnostiche possono includere la tomografia computerizzata (TC) dei polmoni, il lavaggio broncoalveolare, la valutazione degli anticorpi contro il fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi (GM-CSF), i test genetici e, infine, la biopsia polmonare.
Le opzioni di gestione si concentrano sulla rimozione del materiale proteico mediante lavaggio polmonare completo (WLL), augmentation therapy con GM-CSF, rituximab, plasmaferesi e trapianto di polmone.
Con queste linee linee guida diagnostiche e gestionali, gli estensori del documento si sono proposti l’obiettivo di fornire un aiuto ai medici che gestiscono i pazienti affetti da PAP.
Cenni sulla metodologia di implementazione
La Task Force deputata all’implementazione delle nuove linee guida per conto di ERS – composta da clinici, metodologi e pazienti con esperienza nella PAP – ha sviluppato le raccomandazioni in conformità al manuale ERS per le linee guida di pratica clinica e all’approccio GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations).
Ciò ha comportato la conduzione di una revisione sistematica della letteratura e l’applicazione dell’approccio GRADE per valutare la certezza delle prove e la forza delle raccomandazioni.
Il comitato ha formulato cinque domande PICO (Patients, Intervention, Comparison, Outcomes) e due domande narrative per sviluppare raccomandazioni specifiche basate sull’evidenza (v. avanti)
Definizioni di attività di malattia, severità e progressione
Per fornire raccomandazioni di gestione strutturate, il gruppo di lavoro della TF ha riassunto le definizioni cliniche a beneficio del lettore, sulla base della letteratura disponibile e dell’esperienza dei centri di riferimento PAP.
Attività di malattia
La PAP è caratterizzata da un progressivo accumulo di surfattante negli alveoli polmonari, con conseguente insufficienza o fallimento respiratorio ipossiemico. La PAP è considerata attiva in presenza di (a) sintomi continui o progressivi come dispnea, tosse, produzione di espettorato, dolore toracico, perdita di peso, e/o (b) declino della funzione polmonare nella capacità vitale forzata (FVC) o nella capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLco), e/o (c) ipossiemia misurata mediante emogasanalisi arteriosa (PaO2, SaO2, AaDO2), e/o (d) nuovi o peggioramento degli infiltrati caratteristici della PAP alla TC ad alta risoluzione (HRCT), compresi, ma non solo, i vetri smerigliati e le pavimentazioni impazzite. Devono essere escluse cause o complicanze alternative come infezioni respiratorie, embolia polmonare, ipertensione polmonare e insufficienza cardiaca congestizia.
Severità di malattia
Nel 2008 è stato proposto un punteggio di gravità di malattia, basato sui sintomi e sui livelli di PaO2. Questo punteggio è facile da calcolare ed è stato utilizzato per stratificare i pazienti negli studi clinici.
Sono stati proposti altri punteggi che includono lo stato di fumatore e i risultati della HRCT e che hanno mostrato una buona correlazione con la prognosi.
Non è ancora chiaro se le infezioni opportunistiche debbano essere considerate un indicatore di gravità della malattia o semplicemente una complicanza.
Un secondo parere da parte di un centro di riferimento per la PAP può essere di aiuto nella valutazione del paziente, nel determinare se la malattia è attiva e nell’accertare le opzioni di gestione.
Progressione di malattia
Non esiste una definizione standard di progressione della malattia per la PAP, tuttavia è ampiamente considerato il peggioramento dei sintomi respiratori, il declino dei test di funzionalità polmonare (FVC, DLco), l’insorgenza o il peggioramento dell’insufficienza respiratoria, compresa la necessità di un trattamento con ossigeno, e il peggioramento dei reperti TC correlati alla PAP dopo un’attenta esclusione di altre cause.
Sulla base di precedenti studi osservazionali e di studi clinici, DLco e il gradiente alveolare/ossigeno arterioso (AaDO2) rappresentano, probabilmente i marcatori più sensibili della progressione della malattia.
A causa della scarsità di dati, non sono disponibili soglie specifiche per il declino dei test di funzionalità polmonare o dei parametri emogassosi per definire la progressione della malattia.
Anche la riduzione dell’intervallo di tempo tra successive procedure di lavaggio del polmone intero (WLL) è stata utilizzata come indicatore di progressione della malattia nella PAP. La progressione della malattia dovrebbe essere sempre confermata dalla HRCT e per garantire che non siano in corso processi alternativi.
La fibrosi polmonare, che si verifica con frequenza variabile ma che può colpire fino al 20% dei pazienti affetti da PAP, deve essere considerata un segno di malattia progressiva. In questo caso, la progressione della malattia può essere valutata ulteriormente utilizzando la definizione di fibrosi polmonare progressiva (PPF) delle linee guida ATS/ERS del 2022, ma l’impiego di questi criteri per la PAP deve essere ancora validato.
Raccomandazioni implementate
Lasciando al lettore la disamina completa del documento per i dovuti approfondimenti, proponiamo l’elenco delle raccomandazioni implementate in queste linee guida, che rispondono alle 5 domande PICO sopra indicate e alle due domande narrative relative alla diagnosi.
Domanda PICO 1: Nei pazienti con sintomi clinici e/o compromissione funzionale dovuti alla PAP, è opportuno utilizzare il lavaggio polmonare completo rispetto a nessun lavaggio polmonare completo?
Raccomandazione: Si raccomanda di eseguire un lavaggio polmonare completo bilaterale nei pazienti con PAP autoimmune con evidenza di compromissione degli scambi gassosi e sintomi o compromissione funzionale (raccomandazione forte, certezza molto bassa).
Domanda PICO 2: Nei pazienti con PAP autoimmune confermata si deve usare il GM-CSF esogeno rispetto a quello non esogeno?
Raccomandazione: Si raccomanda il GM-CSF inalatorio per i pazienti sintomatici con PAP autoimmune confermata (raccomandazione forte, certezza molto bassa).
Domanda PICO 3: Nei pazienti con PAP autoimmune confermata si deve usare il rituximab rispetto a nessun trattamento immunosoppressivo?
Raccomandazione: Si suggerisce il ricorso a rituximab nei i pazienti con PAP autoimmune confermata che rimangono significativamente sintomatici, richiedendo la supplementazione di ossigeno, nonostante la terapia con lavaggi polmonari interi o il trattamento con GM-CSF esogeno (raccomandazione condizionale, certezza molto bassa).
Domanda PICO 4: Nei pazienti con PAP autoimmune confermata, è opportuno utilizzare la plasmaferesi rispetto a nessuna plasmaferesi?
Raccomandazione: Si suggerisce il ricorso alla plasmaferesi per i pazienti con PAP autoimmune confermata che rimangono significativamente sintomatici, che richiedono un elevato flusso di ossigeno supplementare (≥4L /min) o due o più WLL nell’arco di un anno, nonostante siano stati trattati con GM-CSF esogeno e rituximab, o che abbiano precedentemente fallito questi trattamenti (raccomandazione condizionale, certezza molto bassa)
Domanda PICO 5: Nei pazienti con PAP in progressione nonostante il lavaggio del polmone intero o il trattamento farmacologico, si dovrebbe prendere in considerazione il trapianto di polmone rispetto al non trapianto di polmone?
Raccomandazione: Si suggerisce il trapianto di polmone per i pazienti con PAP in progressione nonostante il lavaggio del polmone intero e/o il trattamento farmacologico, che soddisfano i criteri della Società Internazionale per il Trapianto di Cuore e Polmone (ISHLT) per i pazienti con malattia polmonare interstiziale (raccomandazione condizionale, certezza molto bassa).
Domanda narrativa 1a: Quando i pazienti con caratteristiche cliniche e radiologiche coerenti con una diagnosi di PAP dovrebbero essere sottoposti a lavaggio broncoalveolare (BAL)?
Raccomandazione: Si raccomanda di eseguire BAL come parte del work up diagnostico dei pazienti con sospetto di PAP. BAL dovrebbe includere la conta differenziale delle cellule, la colorazione con acido periodico-Schiff (PAS) e la microbiologia (raccomandazione forte, certezza molto bassa).
Domanda narrativa 1b: Quando i pazienti con caratteristiche cliniche e radiologiche compatibili con una diagnosi di PAP dovrebbero essere sottoposti a biopsia polmonare per l’analisi istologica?
Raccomandazione: Si suggerisce di non eseguire la biopsia polmonare di routine come parte del work up diagnostico dei pazienti con sospetto di PAP (raccomandazione condizionale, certezza moderata)
Domanda narrativa 2: Quando i pazienti con caratteristiche cliniche e radiologiche coerenti con la PAP dovrebbero sottoporsi al test degli anticorpi GM-CSF per la diagnosi di PAP autoimmune?
Raccomandazione: Si raccomanda il test degli anticorpi GM-CSF per la diagnosi di PAP autoimmune in tutti i pazienti con sindrome PAP sospetta o confermata (raccomandazione forte, certezza moderata).
Gerarchia di trattamento
Il trattamento è indicato nei pazienti con malattia attiva o in peggioramento. L’appropriatezza del trattamento deve basarsi sul grado di compromissione della funzione polmonare, sulle alterazioni delle immagini TC, sull’ossigenazione del sangue e sulla QoL.
Se non sono presenti insufficienza respiratoria o complicanze pericolose per la vita e il paziente ha ancora una QoL accettabile, può essere giustificata una strategia di attesa. In un’indagine condotta su 20 centri PAP che praticavano la WLL, le indicazioni per la WLL variavano da un centro all’altro. Le indicazioni specifiche includevano un declino non specificato della funzione polmonare, un declino della PaO2 a riposo, un peggioramento della gravità della malattia polmonare basato sul confronto di immagini seriali del torace, un declino della DLco, un declino della FVC, un declino della saturazione di ossigeno a riposo con la pulsossimetria (SpO2) o un aumento dei sintomi respiratori.
I criteri di inclusione negli RCT sul GM-CSF per via inalatoria per la proteinosi alveolare su base autoimmune (aPAP) erano variabili in termini di attività della malattia. Nello studio PAGE, i pazienti potevano essere sottoposti a trattamento se la PaO2 era <70 mm Hg dopo 5 minuti in posizione supina respirando aria ambiente, o <75 mm Hg, e se era presente almeno un sintomo (tosse, produzione di espettorato o dispnea da sforzo).
Nello studio IMPALA, i criteri di inclusione erano aPAP stabile o progressiva per un periodo minimo di due mesi prima della visita basale, PaO2 <75 mmHg a riposo, o desaturazione >4% in un test della deambulazione (6MWT), e una AaDO2 ≥25 mmHg.
Il gruppo di lavoro della TF riconosce la necessità di condurre ulteriori ricerche in questo campo e di arrivare ad un consenso internazionale sui criteri di indicazione al trattamento.
La gerarchia di trattamento proposta per l’aPAP, illustrata in figura 1, si basa sul consenso dei membri del gruppo di esperti, informato da (a) la forza delle raccomandazioni in base alle domande PICO, con particolare attenzione ai potenziali benefici, ai rischi e alle risorse necessarie per gli interventi corrispondenti, (b) la certezza delle prove a sostegno di tali PICO e (c) la pratica clinica corrente.
Take home message
In conclusione:
– La diagnosi di PAP si basa sulla citologia di TC e BAL o sull’istologia, mentre la diagnosi di una specifica malattia che causa la PAP richiede il test degli anticorpi GM-CSF e/o l’analisi genetica.
– WLL è considerata l’opzione terapeutica principale per molte, ma non tutte, le malattie che causano la PAP mentre la somministrazione di GM-CSF per via inalatoria sembra rappresentare un’opzione promettente di trattamento per la PAP autoimmune.
Bibliografia
McCarthy C et al. European Respiratory Society guidelines for the Diagnosis and Management of Pulmonary Alveolar Proteinosis. Eur Respir J. 2024 Aug 15:2400725. doi: 10.1183/13993003.00725-2024. Epub ahead of print. PMID: 39147411.
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