Per la perdita di peso, risultati positivi con un nuovo doppio agonista sperimentale in forma sia orale che iniettiva
Il trattamento con il doppio agonista sperimentale GLP-1/GIP VK2735, sia in somministrazione orale giornaliera che sottocutanea settimanale, ha comportato riduzioni del peso corporeo significative rispetto al basale e al placebo, con un buon profilo di tollerabilità. I nuovi dati del programma per l’obesità di Viking Therapeutics sono stati evidenziati sotto forma di due poster all’ObesityWeek 2024, il congresso annuale dell’Obesity Society.
VK2735 è un doppio agonista dei recettori del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) e del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP) in fase di sviluppo clinico sia in formulazione sottocutanea che orale per il potenziale trattamento di vari disturbi metabolici.
Risultati di fase I della formulazione orale in adulti sani
Un primo poster presentato al congresso riguardava i dati aggiornati dallo studio MAD (dosi multiple crescenti) della durata di 28 giorni sulla formulazione orale in compresse di VK2735. Le coorti trattate con dosi di 60 mg, 80 mg e 100 mg al giorno hanno dimostrato riduzioni dose-dipendenti del peso corporeo medio fino all’8,2% rispetto al basale e fino al 6,8% rispetto al placebo.
Sono stati osservati effetti persistenti di perdita di peso, fino all’8,3% rispetto al basale, alle visite di follow-up fino al giorno 57, quattro settimane dopo la somministrazione dell’ultima dose di VK2735. In un’analisi esplorativa, fino al 100% dei soggetti in trattamento attivo ha raggiunto una perdita di peso di almeno il 5%, in confronto allo 0% con il placebo. Sulla base di una valutazione preliminare delle traiettorie di perdita di peso a più livelli di dose, la compagnia ritiene che il trattamento continuato oltre i 28 giorni portare a ulteriori riduzioni del peso corporeo.
VK2735 orale ha continuato a dimostrare una sicurezza e una tollerabilità incoraggianti dopo 28 giorni di somministrazione giornaliera, compresa la dose più alta da 100 mg. La maggior parte (99%) degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) segnalati fino a oggi sono stati lievi o moderati, in gran parte (90%) riportati come lievi, così come anche tutti gli effetti collaterali gastrointestinali.
È stata anche valutata una coorte esplorativa di pazienti per valutare le modifiche al regime posologico, nella quale i soggetti sono stati titolati a dosi giornaliere di 80 mg e successivamente sono passati a un regime di esposizione inferiore (80 mg a giorni alterni) dal giorno 15 al giorno 28. Nonostante questo, sono state osservate riduzioni significative del peso corporeo, con soggetti che hanno segnalato una variazione media del peso corporeo del -4,0% rispetto al basale al giorno 28 (p<0,0001). La traiettoria della perdita di peso dal giorno 15 al giorno 28 in questa coorte è stata simile a quella osservata nei pazienti trattati con dosi giornaliere di 80 mg e può suggerire la possibilità di adottare regimi di mantenimento a dosi inferiori.
Risultati di fase II della formulazione iniettabile in soggetti obesi
Un secondo poster ha fornito i risultati aggiornati dalle visite di follow-up eseguite nello studio di fase II VENTURE. I pazienti con obesità che hanno ricevuto iniezioni settimanali di VK2735 hanno ottenuto riduzioni significative del peso corporeo medio dopo 13 settimane, fino al 14,7% rispetto al basale, con differenze significative in confronto sia al basale che al placebo per tutte le dosi a partire dalla prima settimana e continuate per tutto il periodo di trattamento di 13 settimane.
Le riduzioni del peso corporeo sono state progressive nel corso dello studio, senza raggiungere un plateau a 13 settimane. Inoltre, fino all’88% dei pazienti in trattamento attivo ha raggiunto una perdita di peso di almeno il 10%, rispetto al 4% con il placebo.
I risultati di un sottoinsieme di pazienti valutati per misure farmacocinetiche (PK) hanno evidenziato che tutte le coorti che hanno ricevuto VK2735 hanno mantenuto la maggior parte della perdita di peso quattro settimane dopo l’ultima dose del farmaco (p<0,0001 rispetto al basale e al placebo, tutte le coorti), inclusa la dose più bassa valutata di 2,5 mg a settimana, con la quale il 98% del peso perso all’inizio si è mantenuto quattro settimane dopo l’ultima dose.
In aggiunta, le valutazioni di follow-up sette settimane dopo la somministrazione della dose finale hanno dimostrato effetti di mantenimento continui, con oltre l’80% della perdita di peso originale mantenuta nel sottoinsieme PK combinato (p<0,0005 rispetto al basale e al placebo, tutte le coorti). Una valutazione dei livelli plasmatici di VK2735 in vari punti temporali dopo lo studio di 13 settimane sembra supportare la fattibilità di una somministrazione mensile per il regime di mantenimento, grazie a un’emivita di 171 giorni.
Un’analisi esplorativa delle modifiche nello stato del diabete ha mostrato che il trattamento con VK2735 ha aumentato le probabilità che i pazienti con prediabete al basale passassero a uno stato normoglicemico (non diabetico) durante il periodo di trattamento di 13 settimane. Inoltre la percentuale di pazienti normoglicemici al basale che sono passati allo stato prediabetico è stata di circa il 31% con il placebo in confronto al 2% con il trattamento attivo, favorendo quindi VK2735.
Come riportato in precedenza, dopo le prime 13 settimane dello studio VENTURE VK2735 ha mostrato una sicurezza e una tollerabilità incoraggianti, con la maggior parte (92%) dei TEAE correlati al farmaco classificati come lievi o moderati, come anche la maggior parte dei TEAE di natura gastrointestinale (95%). Un’analisi del trend temporale degli eventi avversi gastrointestinali ha dimostrato che la maggior parte si è verificata relativamente presto e si è attenuata proseguendo con la somministrazione.