Tumore al polmone ALK-positivo resecato. un nuovo studio evidenzia il beneficio di alectinib indipendentemente dal tipo di fusione EML4-ALK
Il beneficio di sopravvivenza libera da malattia (DFS) offerto dall’inibitore di ALk alectinib rispetto alla chemioterapia nel carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo (ALK+), resecato, è indipendente dal tipo di fusione EML4-ALK presente nel tumore.
Lo rivelano nuovi dati dello studio di fase 3 ALINA presentati al recente congresso della Società Europea di Oncologia Medica (ESMO), a Barcellona.
Inoltre, nei pazienti trattati con alectinib si sono osservate DFS comparabili indipendentemente dal tipo di fusione EML4-ALK.
Tra i 193 pazienti della popolazione in cui si sono potuti valutare i biomarcatori, si sono registrati 13 eventi di DFS nel braccio trattato con alectinib e 41 nel braccio assegnato alla chemioterapia.
Per quanto riguarda altre alterazioni genetiche, nei pazienti trattati con alectinib si è osservata una tendenza al miglioramento della DFS in quelli con TP53 wild type rispetto a quelli con TP53 mutato (tendenza che non si è vista nel braccio della chemioterapia); inoltre, nel braccio alectinib non è stata osservata alcuna correlazione tra la DFS e la presenza di alterazioni di CDKN2A, CDKN2B o MTAP.
Alterazioni genetiche nel tumore del polmone ALK+
Tra i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule, circa il 4-5% presenta riarrangiamenti del gene ALK, consistenti in fusioni con altri geni. Il partner di ALK più comune in queste fusioni è proprio il gene EML4 e le varianti più comuni della fusione EML4-ALK sono la V1 (43% dei casi), la V2 (6% dei casi) e la V3 (40%). Le varianti della fusione EML4-ALK potrebbero influire sull’efficacia degli ALK-inibitori.
Le mutazioni di TP53 sono, invece, le alterazioni genetiche più comuni nel tumore del polmone non a piccole cellule ALK+ e rappresentano un fattore prognostico sfavorevole nella malattia metastatica. Anche altre alterazioni comuni, come le mutazioni di CDKN2A/B, sono associate a una prognosi sfavorevole.
Alectinib approvato nell’Ue come terapia adiuvante
Nel caso del tumore al polmone carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK-positivo in stadio iniziale, la chirurgia non sempre è pienamente risolutiva, in quanto persiste un alto rischio di recidiva, che può suscitare nei pazienti forti preoccupazioni per il proprio futuro.
All’inizio di questa estate, la Commissione europea ha approvato alectinib in monoterapia come trattamento adiuvante dopo la resezione del tumore in pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) ad alto rischio di recidiva (in stadio da IB [≥ 4 cm] a IIIA, secondo il sistema di stadiazione della Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer – UICC/AJCC, 7a edizione).
Lo studio ALINA
La domanda di autorizzazione all’immissione in commercio è stata supportata proprio dai dati dello studio di fase 3 ALINA, un trial multicentrico internazionale, randomizzato, con controllo attivo e in aperto, volto a valutare l’efficacia e la sicurezza del trattamento adiuvante con alectinib rispetto alla chemioterapia a base di platino nei pazienti sopra descritti. ALINA è il primo e unico studio randomizzato di fase 3 su un ALK-inibitore utilizzato in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK+, in stadio IB-IIIA resecato.
Il trial aveva incluso 257 pazienti, assegnati al trattamento con alectinib oppure la chemioterapia dopo l’intervento chirurgico.
L’endpoint primario dello studio era rappresentato dalla DFS e analisi precedenti del trial hanno dimostrato che alectinib riduce il rischio di recidiva della malattia o decesso del 76% (HR 0,24, IC al 95% 0,13-0,43; P < 0,0001) rispetto alla chemioterapia a base di platino nei pazienti sopra indicati.
L’analisi sui marcatori presentata all’ESMO
ALINA è anche il primo studio sul carcinoma polmonare non a piccole cellule ALK+ resecato per il quale vengono presentate analisi esplorative sui biomarcatori.
In particolare, l’analisi esplorativa presentata al congresso europeo aveva l’obiettivo di valutare i livelli di alcuni biomarcatori da campioni di tessuto prelevati al basale e da campioni abbinati di pazienti recidivanti del braccio di trattamento alectinib.
La popolazione valutabile in base ai biomarcatori (BEP) era una sottopopolazione della popolazione Intention-To-Treat (ITT) dello studio ALINA, comprendente quei pazienti che avevano un tessuto tumorale basale sufficiente per l’analisi e un risultato valido al test FoundationOne®CDx. Sono stati escludi dall’analisi i pazienti cinesi che erano stati reclutati nel trial ALINA in quanto non erano disponibili campioni di tessuto utili allo scopo.
Fusioni EML4-ALK nell’81% dei pazienti
Complessivamente, 157 pazienti della BEP (l’81%) presentavano fusioni EML4-ALK e le varianti più comuni di tale fusione sono risultate la V1 (37%) e la V3 (33%).
I geni più comunemente alterati sono risultati CDKN2A, CDKN2B, TP53 e MTAP, con alterazioni di CDKN2A, CDKN2B e MTAP frequentemente concomitanti sul cromosoma 9 in singoli tumori.
Risultati in linea con quelli dello studio ALEX
I risultati dell’analisi dei biomarcatori di ALINA concordano ampiamente con quelli osservati nello studio di fase 3 ALEX, in cui si è confrontato alectinib con crizotinib in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule ALK+ avanzato, non trattato in precedenza (J Thorac Oncol. 2019;14:1233-1243).
Tuttavia, va osservato che le mutazioni di TP53 erano meno diffuse nella popolazione di pazienti con malattia in stadio iniziale dello studio ALINA (24%) rispetto a quelli con malattia metastatica dello studio ALEX (41%).
Per il futuro, i ricercatori intendono effettuare anche analisi sul DNA tumorale circolante (ctDNA) sui pazienti dello studio ALINA.
Bibliografia
B.J. Solomon, et al. ALINA: Exploratory biomarker analyses in patients (pts) with resected ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with adjuvant alectinib vs chemotherapy (chemo). ESMO 2024; abstract 1206MO. Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): S775-S793. 10.1016/annonc/annonc1600. leggi