Bronchiectasie: per brensocatib conferme di efficacia e sicurezza in vari sottogruppi di pazienti secondo lo studio ASPEN di fase 3
Nel corso del congresso CHEST 2024, tenutosi a Boston (Usa), sono stati presentati i dati di due analisi per sottogruppi dello studio di fase 3 ASPEN, un trial internazionale, randomizzato, in doppio cieco con placebo, che ha valutato l’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di brensocatib nei pazienti affetti da bronchiectasie non da fibrosi cistica.
Da queste due analisi (1,2) è emerso, in linea con i risultati della popolazione complessiva dello studio ASPEN, che il trattamento con brensocatib ha ridotto:
– al dosaggio di 25 mg, il declino della funzione polmonare a 52 settimane rispetto al placebo in tutti i sottogruppi analizzati
– ai dosaggi di 10 e 25 mg, il tasso annuo di riacutizzazioni polmonari accertate rispetto al placebo in quasi tutti i sottogruppi analizzati
Informazioni sulle bronchiectasie nell’adulto e sul razionale d’impiego di brensocatib
Le bronchiectasie (BE) sono caratterizzate da frequenti riacutizzazioni polmonari che richiedono una terapia antibiotica e in alcuni casi anche il ricovero ospedaliero. I sintomi includono tosse cronica ed eccessiva produzione di espettorato quotidiane e ripetute infezioni respiratorie che possono peggiorare la condizione di fondo. Negli Stati Uniti le BE colpiscono da 340.000 a 520.000 pazienti. Attualmente, non ci sono terapie approvate da EMA o da FDA per la cura di questa malattia.
Brensocatib è un inibitore sperimentale orale, selettivo e reversibile, della dipeptidil peptidasi I (DPP1, detta anche catepsina G), sviluppato da Insmed per il trattamento di pazienti con NCFBE. La DPP1 è un enzima responsabile dell’attivazione delle serin proteasi dei neutrofili (NSP), come l’elastasi neutrofila (NE).
I neutrofili sono il tipo più comune di globuli bianchi e svolgono un ruolo essenziale nella distruzione degli agenti patogeni e nel mediare i processi infiammatori. Nelle malattie polmonari infiammatorie croniche, però, i neutrofili si accumulano nelle vie aeree e provocano un eccesso di NSP che causano la distruzione e infiammazione dei polmoni.
Si ritiene che brensocatib riduca gli effetti dannosi delle malattie infiammatorie come l’NCFBE mediante l’inibizione della DPP1 e della sua attivazione degli NSP, riducendo l’attività dei neutrofili.
Obiettivi delle due analisi dello studio ASPEN
Lo studio ASPEN ha valutato l’efficacia e la sicurezza del trattamento con brensocatib (10 mg o 25 mg) una volta al giorno per 52 settimane in pazienti con NCFBE (3).
I pazienti adulti inclusi nel trial (di età compresa tra 18 e 85 anni) erano stati randomizzati, secondo uno schema 1:1:1 (mentre i pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni erano stati randomizzati secondo lo schema 2:2:1) a trattamento con brensocatib 10 mg, brensocatib 25 mg o placebo una volta al giorno per 52 settimane, seguite da 4 settimane di sospensione del trattamento. L’analisi di efficacia primaria ha incluso i dati di 1.680 pazienti adulti e 41 pazienti adolescenti.
I risultati hanno mostrato che entrambe le dosi di brensocatib sono state in grado di ridurre in modo significativo il tasso annualizzato di esacerbazioni polmonari accertate per 52 settimane rispetto al placebo (endpoint primario). Inoltre, brensocatib 25 mg ha ridotto in modo significativo il declino della funzione polmonare polmonare rispetto al placebo (endpoint secondario).
Le due analisi presentate al congresso hanno valutato, in sottogruppi pre-specificati di pazienti con NCFBE dello studio ASPEN: 1) la variazione di FEV1 post-broncodilatatore alla settimana 52; 2) ll tasso annualizzato di esacerbazioni polmonari accertate a 52 settimane.
In entrambi i casi, i pazienti erano stati stratificati nei sottogruppi per età, genere, etnia, numero di esacerbazione occorse nei 12 mesi precedenti, impiego di antibiotici in cronico, impiego di macrolidi in terapia di mantenimento, colonizzazione da P. aeruginosa, punteggi BSI (Bronchiectasis Severity Index) e BE-CT, percentuale predetta di FEV1 post-broncodilatatore, regione geografica di residenza, conta di eosinofili, status di fumatore, impiego di steroidi inalatori, storia di asma/Bpco, ospedalizzazione per esacerbazioni polmonari nei 24 mesi precedenti.
Di seguito, ecco una breve disamina dei risultati delle analisi per sottogruppi dello studio ASPEN presentate al congresso.
Prima analisi: variazione di FEV1 post-broncodilatatore alla settimana 52
In linea con i risultati generali dello studio ASPEN, il trattamento con brensocatib 25 mg ha portato ad un minor declino dei livelli di FEV1 post-broncodilatatore alla settimana 52 rispetto al placebo per tutti i sottogruppi pre-specificati (fig.1).
Anche i risultati dei pazienti trattati con brensocatib 10 mg sono risultati in linea con quelli ottenuti nella popolazione complessiva del trial, con un effetto minore sulla funzione polmonare rispetto al placebo per la maggior parte dei sottogruppi di pazienti.
Seconda analisi: tasso annualizzato esacerbazioni polmonari accertate a 52 settimane
Coerentemente con i risultati relativi alla popolazione ASPEN nel suo complesso, i rate ratio relativi al tasso annualizzato di esacerbazioni polmonari accertate hanno favorito prevalentemente brensocatib, sia alla dose di 10 mg che a quella di 25 mg, rispetto al placebo per quasi tutti i sottogruppi di pazienti in studio (fig.2).
Il commento alle analisi
“I risultati positivi dello studio di Fase 3 ASPEN hanno suscitato un grande entusiasmo sia tra i medici che tra i pazienti, facendo sperare in un trattamento approvato per le bronchiectasie, di cui c’è grande bisogno. Data l’eterogeneità di questa malattia, è sorprendente che queste nuove sottoanalisi mostrino un impatto positivo costante sul tasso di esacerbazioni nella maggior parte dei sottogruppi prespecificati”, ha dichiarato il ricercatore principale dello studio James Chalmers, professore e consulente di medicina respiratoria presso la School of Medicine dell’Università di Dundee, Regno Unito. “È particolarmente entusiasmante vedere che, coerentemente con l’analisi complessiva dello studio, brensocatib 25 mg è stato in grado di rallentare il declino della funzione polmonare misurato dal FEV1 per tutti i sottogruppi prespecificati, sottolineando ulteriormente l’impatto potenziale che questo candidato al trattamento sperimentale potrebbe avere su un’ampia gamma di pazienti, se approvato.”
Grande soddisfazione per i risultati ottenuti è stata espressa anche dai vertici dell’azienda responsabile dello sviluppo clinico di questa molecola promettente. A tal proposito, Martina Flammer, Chief Medical Officer di Insmed ha aggiunto: “La coerenza dell’efficacia osservata nella maggior parte dei sottogruppi, in particolare alla dose più elevata, rinforza ulteriormente la nostra convinzione che brensocatib abbia le potenzialità per trasformare il panorama terapeutico dei pazienti con bronchiectasie. Siamo pronti, pertanto, a depositare una domanda di autorizzazione per brensocatib negli Stati Uniti, seguita da Europa e Giappone, nella speranza di fornire la prima terapia approvata per i pazienti affetti da questa malattia grave e difficile da trattare”.
Insmed prevede di depositare presso la Food and Drug Administration statunitense una New Drug Application per brensocatib nei pazienti affetti da bronchiectasie alla fine dell’anno. In attesa delle approvazioni normative, Insmed prevede un lancio negli Stati Uniti per brensocatib a metà del 2025, seguito da lanci in Europa e Giappone nella prima metà del 2026.
Se approvato, brensocatib sarebbe il primo trattamento approvato per i pazienti affetti da bronchiectasie e il primo inibitore della dipeptidil peptidasi 1 (DPP1) approvato, un nuovo meccanismo d’azione potenzialmente in grado di affrontare una serie di malattie mediate dai neutrofili.
Bibliografia
1) Aksamit TR et al. Lung Function in Patients With Non-Cystic Fibrosis Bronchiectasis by Prespecified Subgroups in the Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled ASPEN Trial. CHEST 2024, Boston (Usa)
2) Metersky ML et al. Annualized Exacerbation Rate in Patients With Non-Cystic Fibrosis Bronchiectasis by Prespecified Subgroups in the Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled ASPEN Trial. CHEST 2024, Boston (Usa)
3) Chalmers JD, et al. Presented at WBC 2024.