Tumore della prostata: il trattamento con il PARP inibitore talazoparib più enzalutamide porta a un miglioramento della sopravvivenza globale
Il trattamento con il PARP inibitore talazoparib più enzalutamide porta a un miglioramento della sopravvivenza globale (OS) rispetto alla monoterapia con enzalutamide nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC). Lo dimostrano i dati aggiornati dello studio di fase 3 TALAPRO-2, annunciati dall’azienda produttrice di talazoparib (Pfizer) in una nota.
Il miglioramento dell’OS è stato osservato sia in tutti i pazienti, arruolati nella coorte 1 dello studio, sia nei pazienti che presentavano mutazioni nei geni del sistema di riparazione dei danni del DNA mediante ricombinazione omologa (Homologous Recombination Repair, HRR), arruolati nella coorte 2.
Talazoparib, si legge nel comunicato, è il primo e unico PARP-inibitore a dimostrare, in combinazione con un inibitore del pathway del recettore degli androgeni, un miglioramento dell’OS in pazienti con mCRPC, indipendentemente dallo stato mutazionale del sistema dell’HRR.
I dati completi dello studio, riferisce Pfizer, saranno presentati in uno dei prossimi convegni e condivisi con le autorità sanitarie, a supporto dell’ampliamento delle indicazioni di questa combinazione.
Risultati practice changing
«Questi risultati di OS indicano per talazoparib combinato con enzalutamide un’efficacia potenzialmente in grado di cambiare la pratica clinica per gli uomini con mCRPC», ha dichiarato il Principal Investigator dello studio TALAPRO-2 Neeraj Agarwal, professore presso l’Huntsman Cancer Institute e l’Università dello Utah di Salt Lake City. «L’mCRPC è lo stadio più avanzato e aggressivo della malattia e i risultati dello studio TALAPRO-2 forniscono una speranza tanto necessaria a pazienti per i quali persiste un elevato bisogno insoddisfatto di opzioni di trattamento efficaci».
Nel giugno 2023, la Food and drug administration ha approvato la combinazione di talazoparib più enzalutamide per il trattamento di pazienti con mCRPC con mutazioni dei geni del sistema HRR, sulla base di precedenti risultati dello studio TALAPRO-2.
Nell’Unione europea, invece, talazoparib ha un’inidcazione più ampia ed è stato approvato nel novembre 2023 in combinazione con enzalutamide per il trattamento di pazienti adulti con mCRPC per i quali la chemioterapia non è clinicamente indicata, a prescindere dal fatto che presentino o meno mutazioni del sistema dell’HRR.
Grazie ai risultati positivi di OS osservati nell’ultima analisi sia nella coorte 1 sia nella coorte 2, Pfizer spera ora di ottenere un ampliamento dell’indicazione anche negli Stati Uniti, in modo da includere tutti i pazienti, indipendentemente dallo stato mutazionale del sistema dell’HRR.
In ogni caso, talazoparib è già il farmaco con l’indicazione più ampia fra i PARP-inibitori disponibili per il trattamento del mCRPC. Infatti, sia olaparib, in combinazione con abiraterone, sia la combinazione in dose fissa di niraparib e abiraterone, sono approvati esclusivamente per i pazienti con mutazioni dei geni BRCA (che rientrano fra le alterazioni del sistema dell’HRR, ma non sono le uniche).
Miglioramento significativo anche della PFS con talazoparib aggiunto a enzalutamide
Dati riportati in precedenza hanno mostrato una sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPFS) significativamente superiore nei pazienti con mutazioni del sistema HRR trattati con la combinazione rispetto a coloro che hanno ricevuto solo enzalutamide. Al momento dell’analisi, infatti, la mediana di rPFS non era stata raggiunta (NR) nel braccio trattato con la combinazione dei due farmaci, mentre è risultata di 13,8 mesi nel braccio di controllo, con una riduzione del 55% del rischio di progressione o morte per i pazienti trattati con la combinazione (HR 0,45; IC al 95% 0,33-0,61; P < 0,0001).
I dati, pubblicati su The Lancet nel 2023, hanno mostrato, inoltre, che nella popolazione complessiva l’rPFS mediana è risultata NR nel braccio trattato con talazoparib più enzalutamide (IC al 95%, 27,5-NR) contro 21,9 mesi (IC al 95% 16,6-25,1) nel braccio di controllo, con una riduzione del 37% del rischio di progressione o morte a favore della combinazione (HR, 0,63; IC al 95% 0,51-0,78; P < 0,0001).
Nella nota, Pfizer ha riferito che nell’ultima analisi il miglioramento significativo della rPFS è stato mantenuto sia nella coorte 1, formata sia da pazienti con mutazioni del sistema HRR sia da pazienti senza tali alterazioni, sia nella coorte 2, costituita esclusivamente da pazienti con mutazioni del sistema HRR.
Per quanto riguarda la sicurezza, i dati di aggiornati dell’analisi finale sono risultati coerenti con i profili di sicurezza noti di talazoparib ed enzalutamide.
Lo studio TALAPRO-2
TALAPRO-2 (NCT03395197) è un trial multicentrico internazionale, randomizzato, in doppio cieco, che ha arruolato in svariati centri situati negli Stati Uniti, in Canada, in Europa, in Sudamerica e nella regione Asia-Pacifico 1035 pazienti di almeno 18 anni (o almeno 20 anni in Giappone) affetti da mCRPC asintomatico o lievemente sintomatico, che stavano effettuando una terapia di deprivazione androgenica.
Lo studio comprendeva due coorti: la coorte 1, costituita dai pazienti cosiddetti all-comers (805, di cui 169 presentavano mutazioni nel sistema dell’HRR e 636 no) e la coorte 2, costituita da pazienti con mutazioni del sistema dell’HRR (399, di cui i 169 nella coorte 1 e 230 pazienti arruolati dopo la conclusione dell’arruolamento nella coorte 1).
I pazienti sono stati valutati in modo prospettico per lo stato dell’HRR e assegnati secondo un rapporto 1:1 al trattamento con talazoparib a 0,5 mg una volta al giorno più enzalutamide 160 mg una volta al giorno oppure un placebo più lo stesso dosaggio di enzalutamide.
L’endpoint primario dello studio era la rPFS secondo i criteri RECIST 1.1, valutata mediante revisione centralizzata indipendente in cieco sia nella coorte 1 sia nella coorte 2. Gli endpoint secondari chiave includevano l’OS, l’rPFS valutata dallo sperimentatore, tasso di risposta obiettiva (ORR), la durata della risposta (DOR), la risposta del PSA e la sicurezza.