I pazienti trattati con denifanstat 50 mg rispetto al placebo hanno ottenuto miglioramenti significativi nella risoluzione della MASH e della fibrosi
I pazienti trattati con denifanstat 50 mg rispetto al placebo hanno ottenuto miglioramenti significativi nella risoluzione della steatoepatite metabolica associata a disfunzione (MASH) e della fibrosi, secondo i risultati dello studio pubblicati su The Lancet Gastroenterology & Hepatology.
Denifanstat, un inibitore orale della sintasi degli acidi grassi (FASN), blocca la lipogenesi de-novo, un percorso chiave che alimenta la lipotossicità progressiva, l’infiammazione e la fibrosi nella steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH). Questo studio ha avuto l’obiettivo di esaminare la sicurezza e l’efficacia di denifanstat nel migliorare l’istologia epatica in individui con MASH e fibrosi da moderata ad avanzata.
Nell’ambito del trial internazionale, multicentrico e di fase 2b FASCINATE-2, 168 pazienti adulti (età media 57 anni, 60% donne) con fibrosi di stadio 2 o 3 e MASH sono stati assegnati casualmente a ricevere denifanstat 50 mg una volta al giorno (n=112) o placebo (n=56) per un massimo di 52 settimane, suddivisi in base alla presenza di diabete di tipo 2, regione e stadio della fibrosi. Tutti i pazienti hanno ricevuto almeno una dose del trattamento e sono stati inclusi nell’analisi della sicurezza. L’efficacia del farmaco è stata valutata utilizzando il miglioramento dell’istologia epatica come endpoint primario.
Gli endpoint coprimari infatti includevano un miglioramento di almeno 2 punti nel punteggio NAS senza peggioramento della fibrosi e la risoluzione della MASH con un miglioramento di almeno 2 punti nel NAS senza peggioramento della fibrosi.
Secondo l’analisi della popolazione per protocollo (intention-to-treat), il 38% del gruppo trattato rispetto al 16% del gruppo placebo ha raggiunto l’endpoint di miglioramento del NAS senza peggioramento della fibrosi, con una differenza di rischio comune del 21% (IC 95%, 8,1-33,9). Inoltre, rispettivamente il 26% rispetto all’11% ha ottenuto la risoluzione della MASH con miglioramento del NAS senza peggioramento della fibrosi, con una differenza di rischio comune del 13% (IC 95%, 0,7-25,3).
“Denifanstat a 50 mg somministrato per via orale una volta al giorno ha portato a significativi miglioramenti nella risoluzione della MASH, oltre a un miglioramento di almeno uno stadio nella fibrosi, tra i pazienti con MASH confermata da biopsia con fibrosi di stadio 2 o 3,” ha affermato Rohit Loomba, capo della divisione di gastroenterologia ed epatologia e direttore del MASLD Research Center presso UC San Diego Health.
Inoltre, il 30% dei pazienti trattati rispetto al 14% del gruppo placebo ha mostrato un miglioramento della fibrosi di almeno uno stadio, misurato tramite il punteggio del Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network, senza peggioramento della steatoepatite (differenza di rischio comune = 11,8%; IC 95%, –1,3-24,8).
“Denifanstat ha anche aumentato il livello di acidi grassi polinsaturi nei trigliceridi e ridotto il colesterolo LDL, suggerendo che potrebbe avere effetti benefici a livello cardiometabolico, ed è stato generalmente ben tollerato,” ha aggiunto Loomba.
Gli eventi avversi emergenti più comuni tra i pazienti trattati con denifanstat rispetto al placebo sono stati COVID-19 (17% vs. 11%), sintomi di occhio secco (9% vs. 14%) e alopecia (19% vs. 4%), e nessun evento avverso grave (12% vs. 5%) è stato correlato al farmaco.
“Denifanstat è una promettente terapia orale in fase di sviluppo per il trattamento della fibrosi correlata alla MASH,” ha commentato infine Loomba. “È necessario uno studio clinico di fase 3, randomizzato, controllato con placebo, di ampia portata, multicentrico e internazionale per confrontare l’efficacia del denifanstat rispetto al placebo, al fine di validare questi risultati nel miglioramento della risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi e nel miglioramento di uno stadio della fibrosi senza peggioramento della MASH”.
Rohit Loomba et al., Denifanstat for the treatment of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial Lancet Gastroenterol Hepatol . 2024 Oct 10:S2468-1253(24)00246-2.
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