Proteinosi alveolare polmonare autoimmune: terapia inalatoria con molgramostim efficace secondo nuovi dati da studio IMPALA-2
Nel corso del congresso annuale della European Respiratory Society, tenutosi quest’anno a Vienna, sono stati presentati nuovi dati dal trial di fase III IMPALA-2 sull’impiego della terapia inalatoria con molgramostin in pazienti con proteinosi alveolare polmonare su base autoimmune (aPAP).
Lo studio originario aveva già dimostrato 4 anni fa che la somministrazione giornaliera per via inalatoria di molgramostim per 24 settimane mostrava effetti benefici sul trasferimento dei gas polmonari e lo stato di salute funzionale rispetto al placebo.
La nuova analisi ha dimostrato i vantaggi del trattamento in termini di punteggio di severità di malattia (DSS), di percentuale predetta della capacità di diffusione polmonare di ossido di carbonio (DLCO%), di punteggio riportato al St. George Respiratory Questionnaire (SGRQ) e di opacizzazione del vetro smerigliato (una misura di impatto del surfattante polmonare).
Cosa è la proteinosi alveolare polmonare autoimmune
La proteinosi alveolare polmonare autoimmune (aPAP) è una condizione caratterizzata da riempimento alveolare che porta ad un accumulo progressivo di surfattante negli alveoli polmonari, ipessiemia e, in alcuni pazienti, lo sviluppo di infezioni gravi o fibrosi polmonare.
L’aPAP rende conto del 90% dei casi di PAP (che possono essere causate da diverse malattie distinte), con una prevalenza compresa tra i 7 e i 27 individui/milione nella popolazione generale.
La patogenesi di aPAP è guidata da autoanticorpi che bloccano la trasduzione di segnale da GM-CSF (Fattore stimolante le colonie granulocitarie-macrofagiche), di cui hanno bisogno i macrofagi alveolari per eliminare il surfattante dagli alveoli.
La progressione di malattia è associata ad un incremento della differenza alveolare-arteriosa delle concentrazioni di ossigeno (A-aDo2), dovuta ad una riduzione della pressione parziale di ossigeno (Pao2), insieme alla ridotta capacità di diffusione polmonare di monossido di carbonio (DLco), all’alterazione in senso restrittivo della funzione polmonare, all’opacizzazione dei polmoni a mò di vetro smerigliato (groud-glass) all’esame TAC, a dispnea progressiva, a policitemia (una manifestazione sistemica dell’ipossiemia cronica) e ad un incremento dei livelli di alcuni biomarker sierici.
Ad oggi non ci sono farmaci approvati per il trattamento di aPAP a livello globale; in presenza di questa condizione, si ricorre all’effettuazione di un lavaggio polmonare, una procedura nel corso della quale viene rimosso fisicamente l’eccesso di surfattante sedimentato.
Razionale d’impiego di molgramostim
Essendo stato dimostrato che gli autoanticorpi contro GM-CSF sono causa di aPAP in quanto bloccano la traduzione di segnale mediata da questo fattore di crescita e riducono la clearance di surfattante, con conseguente sviluppo di insufficienza respiratoria ipossiemica, si è voluto verificare l’effetto della somministrazione di GM-CSF per via inalatoria in questo contesto, anche in ragione della presenza di dati che hanno documentato la capacità di GM-CSF di migliorare la pressione parziale di ossigeno arterioso nei pazienti con aPAP.
Molgramostim in formulazione inalatoria è un prodotto a base di GM-CSF ricombinante prodotto da E. coli. Si presenta come una soluzione nebulizzante, farmacologicamente attiva dopo trasformazione in aerosol e con un profilo rischio-beneficio accettabile nelle persone sane.
E’ stato messo a punto da Savara Pharmaceuticals, una compagna bio-farmaceutica specializzata nella messa a punto di farmaci per malattie orfane di trattamento.
Studio IMPALA-2 e obiettivi della nuova analisi
IMPALA-2 è uno studio clinico globale di Fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 48 settimane, volto a confrontare l’efficacia e la sicurezza di molgramostim 300 µg, somministrato una volta al giorno per via inalatoria, con un placebo corrispondente in pazienti con aPAP. Lo studio è stato condotto in 43 siti dislocati in 16 Paesi, tra cui Stati Uniti, Canada, Giappone, Corea del Sud, Australia e Paesi europei, tra cui la Turchia.
La valutazione primaria dell’efficacia era rappresentata dalla capacità di diffusione dei polmoni per il monossido di carbonio (DLCO), una misura di scambio di gas, ,mentre l’endpoint primario era dato dalla variazione dal basale alla settimana 24 della percentuale di DLCO prevista, con un endpoint secondario di variazione dal basale alla Settimana 48 della percentuale di DLCO prevista. Tre ulteriori variabili secondarie di efficacia hanno valutato le misure cliniche di beneficio diretto per il paziente: il punteggio totale del St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), il punteggio di attività dell’SGRQ e la capacità di esercizio con un test su tapis roulant, con ciascun endpoint misurato alle settimane 24 e 48.
Il momento primario per la valutazione dell’efficacia era rappresentato dalla settimana 24; tuttavia, l’efficacia è stata valutata fino alla settimana 48 per valutare la durata dell’effetto.
La sicurezza era stata valutata fino alla settimana 48.
Tutti i pazienti che avevano completato il periodo di trattamento in doppio cieco di 48 settimane sono stati reclutati nella fase di estensione in aperto di 96 settimane, durante la quale i pazienti erano stati sottoposti a trattamento con molgramostim 300 mcg somministrato una volta al giorno.
Lo studio IMPALA-2 ha raggiunto l’endpoint primario, ottenendo la significatività statistica della variazione rispetto al basale della capacità di diffusione polmonare per il monossido di carbonio (DLCO%) corretta per l’emoglobina alla settimana 24. Questa differenza statisticamente significativa è stata mantenuta fino alla settimana 48, un endpoint secondario che ha dimostrato la durata dell’effetto.
Anche la differenza di trattamento tra molgramostim e placebo per la variazione media dal basale alla settimana 24 del punteggio totale SGRQ, un endpoint secondario, ha raggiunto la significatività statistica, mentre hanno raggiunto la significatività nominale altri due endpoint secondari: SGRQ Activity Score alla settimana 24 e capacità di esercizio con test su tapis roulant alla settimana 48.
Nello studio IMPALA-2, il molgramostim è risultato ben tollerato e ha dimostrato un profilo beneficio/rischio favorevole.
L’analisi presentata al congresso ha presentato i nuovi dati sulla gravità della malattia, le analisi dei responder e altri risultati che misurano l’impatto di surfattante polmonare.
Risultati principali
La nuova analisi ha dimostrato che:
– La variazione media rispetto al basale del punteggio di gravità della malattia (DSS) ha mostrato un miglioramento significativo con molgramostim rispetto al placebo alle settimane 24 e 48
– I risultati dell’analisi dei responder per la capacità diffusiva polmonare prevista per il monossido di carbonio (DLCO%) hanno mostrato una percentuale significativamente più elevata di responder a molgramostim rispetto al placebo a 24 e a 48 settimane
– I risultati dell’analisi dei responder per il punteggio totale del questionario respiratorio di St. George (SGRQ) hanno documentato miglioramenti numerici e significativi con molgramostim rispetto al placebo alle settimane 24 e 48, rispettivamente
– Il punteggio dell’opacizzazione del vetro smerigliato (GGO), una misura del carico di surfattante, è migliorato significativamente con molgramostim rispetto al placebo alla 24a settimana
Riassumendo
In conclusione, i risultati di questa analisi confermano i benefici del trattamento già osservati 4 anni fa nello studio IMPALA-2.Stando a questi risultati, si può desumere che molgramostim corregge la patofisiologia sottostante nei pazienti con aPAP, migliorando le manifestazioni chiave di malattia.
Il farmaco, infatti, riduce l’impatto del surfattante – la qual cosa migliora lo scambio di gas respiratori – migliora la capacità all’esercizio e migliora la qualità della vita legata allo stato di salute (HRQoL) nei pazienti con aPAP, insieme ad un buon profilo di tollerabilità e di rapporto rischio/beneficio favorevole.
Tali risultati, nel complesso, fanno ben sperare nella disponibilità a breve di una possibilità di cura per questa condizione orfana di trattamento.
Bibliografia
1) Trapnell BC et al. Inhaled Molgramostim Improves Pulmonary Gas Exchange and Respiratory Health-Related Quality of Life (HRQoL) in Patients with Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis (aPAP): Results from Phase 3 IMPALA-2 Clinical Trial. Abs. ; ERS 2024, Vienna
2) Trapnell BC, et al. Inhaled Molgramostim Therapy in Autoimmune Pulmonary Alveolar Proteinosis NEJM. 2020;doi:10.1056/NJEMoa1913590.