Il trattamento con itepekimab ha comportato una riduzione del 51% del tasso annualizzato aggiustato di riacutizzazioni in ex fumatori con Bpco
Il trattamento con itepekimab ha comportato una riduzione del 51% del tasso annualizzato aggiustato di riacutizzazioni in ex fumatori con Bpco di grado moderato/grave e storia di riacutizzazioni.
Queste le conclusioni di un’analisi post-hoc di uno studio pilota di fase 2a (1), presentato nel corso del congresso annuale della European Respiratory Society.
Razionale e obiettivi dello studio
Come è noto, le riacutizzazioni contribuiscono alla morbilità e alla mortalità dei pazienti con Bpco e peggiorano la loro qualità di vita e non sempre le terapie standard riescono a prevenirne l’insorgenza in modo adeguato in tutti i pazienti affetti da malattia.
Itepekimab è un anticorpo monoclonale umano diretto contro IL-33 (un attivatore e amplificatore di un ampio spettro di infiammazioni, comprese le vie infiammatorie di tipo 1 e 2), che è stato implicato nella patogenesi della Bpco.
In uno studio di fase 2a, in doppio cieco, controllato con placebo, proof-of-concept, condotto su pazienti con Bpco di grado moderato-grave, avente lo scopo di valutare l’efficacia e la sicurezza di itepekimab, l’endpoint primario (riduzione delle riacutizzazioni e miglioramento della funzione polmonare) non è stato raggiunto in tutti i pazienti reclutati (fumatori ed ex fumatori), tranne che nel sottogruppo degli ex fumatori (2).
Su questi presupposti è stata disegnata la nuova analisi post-hoc dello studio, che si è proposta di confermare l’efficacia di itepekimab negli ex fumatori con Bpco di grado moderato-grave, stratificati in base alla frequenza di riacutizzazioni pregresse.
Disegno dello studio e outcome valutati
Lo studio originario aveva reclutato pazienti con Bpco di grado moderato-grave, età compresa tra 40 e 75 anni, status di fumatore o ex fumatore con (≥10 pacchetti-anno), diagnosi di Bpco da ≥1 anno, in terapia inalatoria doppia o tripla, valori percentuali di ppFEV1 post-broncodilatatore compresi tra il 30% e l’80%, un rapporto FEV1/FVC post-broncodilatatore <70%, ≥2 riacutizzazioni moderate o ≥1 riacutizzazione grave di Bpco occorse nell’anno precedente lo screening.
Per questa analisi specifica, sono stati considerati i soli pazienti ex fumatori (n=157) con Bpco di grado moderato-grave e una storia di riacutizzazioni frequenti nel corso dell’anno precedente lo screening (2 o ≥3 riacutizzazioni di Bpco).
Di questi, 81 erano stati randomizzati a trattamento con itepekimab 300 mg ogni 2 settimane (q2w), mentre 76 erano stati randomizzati a trattamento con placebo q2w per 24-52 settimane.
Gli outcome valutati, previa stratificazione dei pazienti in base alla frequenza di riacutizzazioni, sono stati:
– I tassi annualizzati aggiustati di riacutizzazioni moderate o gravi
– il tempo al primo evento di riacutizzazione moderata o grave
Risultati principali
Nel gruppo itepekimab, 55 pazienti (età media: 66,5 anni; 45,5% donne) hanno sperimentato due eventi di riacutizzazione nell’anno precedente lo screening mentre 26 (età media: 66,4 anni; 30,8% donne) hanno avuto tre o più riacutizzazioni nell’anno precedente lo screening.
Nel gruppo placebo, invece, 52 pazienti (età media: 66,4 anni; 57,7% donne) hanno sperimentato due riacutizzazioni nell’anno precedente lo screening e 24 (età media: 65,2 anni; 54,2% donne) hanno avuto tre o più riacutizzazioni nell’anno precedente lo screening.
Tra i pazienti con due riacutizzazioni nell’anno precedente lo screening, i ricercatori hanno osservato un tempo più lungo alla prima riacutizzazione moderata/grave nel gruppo itepekimab rispetto al placebo (HR = 0,48; 95% CI, 0,26-0,91).
Analogamente, i pazienti con almeno tre riacutizzazioni nell’anno precedente allo screening che erano stati trattati con itepekimab hanno avuto un tempo più lungo alla prima riacutizzazione rispetto a quelli trattati con placebo (mediana: 237 giorni vs. 154 giorni; HR = 0,47; IC95%:0,21-1,04).
Valutando i tassi annualizzati aggiustati di riacutizzazione moderata/grave nei due sottogruppi di pazienti stratificati per la frequenza di riacutizzazioni, il gruppo itepekimab ha registrato un tasso inferiore del 51% rispetto al gruppo placebo (0,54 vs. 1,09; P <0,05).
I ricercatori hanno riscontrato questo risultato anche nel sottogruppo con tre o più riacutizzazioni, con un tasso inferiore del 51% tra coloro che erano stati trattati con itepekimab rispetto al placebo (1,26 vs. 2,59; P <0,05).
Il commento allo studio degli autori
Nel complesso, da questa analisi è emerso che, negli ex fumatori con Bpco di grado moderato-grave, itepekimab ha ridotto significativamente il tasso di riacutizzazioni di Bpco indipendentemente dalla frequenza delle riacutizzazioni pregresse.
Nel commentare lo studio alla fine della presentazione del lavoro al congresso, Klaus F. Rabe, professore di Medicina polmonare presso l’Università di Kiel (Germania), ha sottolineato come questi risultati siano in linea con quanto ci si sarebbe aspettati per quanto riguarda il miglioramento degli outcome indipendentemente dalle caratteristiche di base negli ex fumatori con Bpco. I dati dimostrano che l’anamnesi delle riacutizzazioni non ha un impatto sugli outcome clinici in questa popolazione, con itepekimab che riduce le riacutizzazioni del 51% rispetto al placebo, indipendentemente dal fatto che i pazienti abbiano avuto due o tre o più riacutizzazioni nell’anno precedente lo screening.
Itepekimab è attualmente allo studio in due trial di fase 3 che hanno completato l’arruolamento, e i risultati sono attesi per la seconda metà del prossimo anno.
Itepekimab: meccanismo d’azione
Itepekimab è un nuovo promettente farmaco biologico, sviluppato grazie ad una collaborazione tra Sanofi e Regeneron Pharmaceuticals, attualmente allo studio nel trattamento delle malattie respiratorie (asma grave e Bpco).
Si tratta di un anticorpo monoclonale che ha come bersaglio specifico l’interleuchina-33 (IL-33), una citochina con funzione di allarmina implicata in vari processi infiammatori.
Avendo come bersaglio questa citochina, itepekimab offre un nuovo meccanismo d’azione che affronta le cause principali dell’infiammazione e del danno tissutale nell’asma e nella Bpco.
Nell’asma, l’anticorpo monoclonale potrebbe fornire un’alternativa ai pazienti che non rispondono adeguatamente alle terapie esistenti. Nella Bpco, itepekimab potrebbe aprire una nuova strada per ridurre l’infiammazione cronica e il rimodellamento dei tessuti che caratterizzano la malattia.
L’IL-33 è un membro della famiglia delle citochine IL-1 ed è nota per essere un mediatore cruciale nella risposta infiammatoria. Viene rilasciata dalle cellule epiteliali ed endoteliali in seguito a danni cellulari o stress, innescando una risposta immunitaria attraverso il suo recettore, ST2. Questa via di segnalazione porta all’attivazione di varie cellule immunitarie, tra cui le cellule T-helper 2 (Th2), le cellule linfoidi innate di gruppo 2 (ILC2) e i mastociti, che contribuiscono al milieu infiammatorio caratteristico dell’asma e della Bpco.
Gli studi clinici fin qui condotti hanno dimostrato che Itepekimab può fornire benefici significativi nell’asma grave nella Bpco. Negli studi clinici di Fase 2, i pazienti con asma da moderato a grave trattati con Itepekimab hanno registrato una riduzione delle riacutizzazioni e un miglioramento della funzionalità polmonare rispetto a quelli trattati con un placebo. Analogamente, gli studi condotti su pazienti affetti da Bpco hanno dimostrato che Itepekimab può ridurre la frequenza delle riacutizzazioni e migliorare la salute respiratoria complessiva.
Itepekimab, oltre che nell’asma e nella Bpco, è attualmente allo studio nel trattamento di altre condizioni infiammatorie per valutare le implicazioni terapeutiche derivanti dall’inibizione dell’IL-33 a più ampio raggio.
Bibliografia
1) Rabe K et al. Reduction in exacerbations with itepekimab in former smokers with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) by prior exacerbation frequency; Abs. OA3645; ERS 2024, Vienna
2) Rabe KF et al. Safety and efficacy of itepekimab in patients with moderate-to-severe COPD: a genetic association study and randomised, double-blind, phase 2a trial. Lancet Respir Med. 2021 Nov;9(11):1288-1298. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00167-3. Epub 2021 Jul 21. PMID: 34302758.