Speranze per dapirolizumab pegol (DZP), un nuovo candidato farmaco anti-CD40L privo di Fc, in persone affette da lupus eritematoso sistemico
Sono stati presentati al congresso annuale dell’American College of Rheumatology, i risultati del trial di fase III PHOENYCS GO relativi all’impiego di dapirolizumab pegol (DZP), un nuovo candidato farmaco anti-CD40L privo di Fc, in persone affette da lupus eritematoso sistemico (LES) da moderato a grave.
I risultati ottenuti sono stati ritenuti molto promettenti: dapirolizumab pegol (DZP) ha raggiunto l’endpoint primario, dimostrando un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo in tutti gli organi, come misurato dal BICLA, un endpoint che misura l’attività di malattia.
È stata osservata, inoltre, una maggiore risposta su più endpoint clinici tra i partecipanti trattati con DZP, tra cui il 50% in meno di recidive di malattia gravi rispetto ai partecipanti che sottoposti solo a trattamento con la terapia standard (SOC).
“I risultati osservati in PHOENYCS GO suggeriscono che dapirolizumab pegol potrebbe avere un impatto rilevante su questa malattia autoimmune cronica e debilitante. In tutti gli endpoint clinici abbiamo osservato un effetto positivo e un profilo di sicurezza favorevole”, ha dichiarato Megan E.B Clowse, MD, ricercatrice principale dello studio e Professore Associato di Medicina, Capo della Divisione di Reumatologia e Immunologia della Duke University School of Medicine. “I partecipanti al trial trattati con dapirolizumab pegol hanno sperimentato una riduzione dell’attività del lupus e al contempo la riduzione degli steroidi, cambiamenti importanti per le persone che vivono con la malattia”.
Informazioni su dapirolizumab pegol
Dapirolizumab pegol è un nuovo frammento di legame con l’antigene (Fab’) coniugato con polietilenglicole (PEG), privo di Fc. Dapirolizumab pegol inibisce la segnalazione di CD40L, che ha dimostrato di ridurre l’attivazione delle cellule B e la produzione di autoanticorpi, di attenuare la secrezione di interferone (IFN) di tipo 1 e di attenuare l’attivazione delle cellule T e delle cellule presentanti l’antigene (APC).
Dapirolizumab pegol è attualmente in fase 3 di sviluppo clinico per il trattamento del lupus eritematoso sistemico (LES) nell’ambito di una collaborazione tra UCB e Biogen.
Lo studio PHOENYCS GO
Mentre la terapia anti-CD40L si era rivelata insufficiente in un precedente studio di fase intermedia, Biogen e UCB hanno progettato lo studio PHOENYCS GO per includere solo i pazienti con bassi livelli di complemento sierico, indicativi di malattia più attiva.
In questo studio di fase III, condotto su 321 pazienti con LES, dapirolizumab pegol (DZP) è stato somministrato per via endovena ogni quattro settimane.
Considerando l’endpoint primario che misurava il miglioramento dell’attività di malattia da moderata a grave, valutato attraverso il raggiungimento del Composite Lupus Assessment (BICLA) basato sul British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) dopo 48 settimane, i partecipanti allo studio randomizzati a trattamento con DZP più SOC hanno mostrato un tasso di risposta statisticamente significativo del 14,6% (IC95%: 3,3-25,8; p=0,011) più alto (49,5%) rispetto a quelli trattati solo con SOC (34,6%).
Un tasso di risposta BICLA più elevato riflette una risposta al trattamento in tutti gli organi colpiti al basale ed è associato a un beneficio clinico significativo.
Per quanto riguarda il primo endpoint secondario della risposta BICLA alla settimana 24, i partecipanti allo studio randomizzati a trattamento con DZP più SOC hanno sperimentato un tasso di risposta superiore del 7,9% (46,6%) rispetto a quelli randomizzati a trattamento con SOC (38,3%). Tuttavia, la differenza osservata non ha raggiunto la significatività statistica (IC95%: da –3,6 a 19,4; p=0,1776).
Dato che non è stata raggiunta la significatività statistica per il primo endpoint secondario chiave nel test gerarchico, le analisi per tutti gli endpoint secondari successivi sono descrittive e sono inclusi i valori nominali dei p.
Le analisi successive di ulteriori endpoint secondari hanno mostrato miglioramenti clinici nel gruppo DZP, tra cui la risposta allo SLE Responder Index (SRI)-4, il tapering dei corticosteroidi, lo SLE Disease Activity Index-2K (SLEDAI-2K), il raggiungimento del Lupus Low Disease Activity State (LLDAS) e la prevenzione di gravi recidive BILAG.
Nello specifico, è stato osservato che:
– Il 17,1% in più dei partecipanti allo studio trattati con DZP è stato in grado di ridurre la dose di corticosteroidi da >7,5 mg/die di prednisone equivalente al basale a ≤7,5 mg/die alla Settimana 48 (72,4% vs. 52,9%; differenza [IC95%]: 17,1% [0,7, 33,4]; p=0,0404 nominale)
– Il tasso di risposta SRI-4 è risultato più elevato del 18,8% alla Settimana 48 (IC95%: 7,3-30,3; p=0,0014 nominale) tra i partecipanti allo studio trattati con DZP più SOC (60,1%) rispetto a quelli trattati solo con SOC (41,1%)
– Si è avuta una riduzione di 1,8 volte maggiore rispetto al basale dello SLEDAI-2K nei partecipanti allo studio trattati con DZP più SOC rispetto solo a SOC alla Settimana 48 (-6,1 vs -4,2; differenza [IC95%]: -1,8 [-2,7, -0,9]; p=0,0001 nominale)
– Il 20,9% in più dei partecipanti al gruppo DZP ha raggiunto la LLDAS alla settimana 48 rispetto a SOC (40,9% vs. 19,6%; differenza [IC95%I]: 20,9% [10,7-31,2]; p<0,001 nominale)
– I partecipanti allo studio randomizzati a trattamento con DZP più SOC hanno sperimentato il 50% in meno di recidive BILAG gravi alla settimana 48 (IC95%: 1,4-21,6; p=0,0257 nominale) rispetto al solo SOC (11,6% vs. 23,4%)
Passando alla safety, Il profilo di sicurezza di dapirolizumab pegol è risultato generalmente favorevole. I risultati sulla sicurezza sono risultati in linea con quelli ottenuti in precedenti studi su DZP e con quelli dei partecipanti allo studio con LES che erano in trattamento con un immunomodulatore. Nello studio PHOENYCS GO, una percentuale maggiore di pazienti trattati con DZP più SOC ha manifestato eventi avversi emergenti a seguito del trattamento (TEAEs) rispetto alla sola terapia con SOC (82,6% vs. 75,0%). La percentuale di partecipanti con TEAE gravi è stata del 9,9% nei partecipanti trattati con DZP più SOC rispetto al 14,8% di quelli trattati solo con SOC. Infezioni opportunistiche sono state riportate nel 2,8% dei partecipanti allo studio trattati con DZP più SOC rispetto allo 0,9% di quelli trattati solo con SOC. L’interruzione del trattamento o della partecipazione allo studio a causa di TEAE si è verificata nel 4,7% (10) dei partecipanti allo studio trattati con DZP più SOC e nel 3,7% (4) di quelli trattati solo con SOC.
Considerazioni conclusive
“A causa della variabilità dei sintomi e della gravità dei pazienti, i progressi nel trattamento del lupus sono stati storicamente molto complessi da conseguire. Con dapirolizumab pegol, riteniamo che il nostro approccio differenziato, che ha come bersaglio la via del CD40L, produca miglioramenti clinicamente significativi in più ambiti della malattia e possa avere un impatto sostanziale sul peso di questa patologia, in particolare per le donne, che sono colpite in modo sproporzionato dal lupus”, ha dichiarato Fiona du Monceau, Head of Patient Evidence di UCB. “Siamo molto incoraggiati dai risultati ottenuti con PHOENYCS GO e siamo entusiasti di proseguire lo sviluppo clinico di dapirolizumab pegol nel secondo studio di Fase 3, PHOENYCS FLY”.
“In Biogen siamo consapevoli del fatto che il lupus colpisce tutti in modo diverso e ci impegniamo a sviluppare terapie tanto diverse quanto i pazienti che assistiamo”, ha dichiarato Diana Gallagher, MD, responsabile delle unità di sviluppo di AD, SM e Immunologia di Biogen. “Questi risultati rafforzano la nostra convinzione che dapirolizumab pegol abbia il potenziale per cambiare l’approccio alla cura del LES e siamo impegnati a portare avanti questo programma con il nostro partner UCB”.
I partecipanti allo studio PHOENYCS GO continueranno a essere seguiti in uno studio a lungo termine in aperto. Entro la fine dell’anno, UCB e Biogen avvieranno un secondo studio di Fase 3 su dapirolizumab pegol, PHOENYCS FLY.
Se il farmaco verrà approvato alla fine dell’iter registrativo previsto dagli enti regolatori Usa ed EMA, dapirolizumab pegol potrebbe ampliare il ventaglio delle opzioni di scelta nel trattamento del lupus, oggi rappresentate da belimumab e anifrolumab.
Fonte: comunicato stampa UCB