Dislipidemie: Eli Lilly ha annunciato i risultati positivi di Fase 2 per muvalaplin, un inibitore selettivo della lipoproteina(a) [Lp(a)]
Eli Lilly ha annunciato i risultati positivi di Fase 2 per muvalaplin, un inibitore selettivo della lipoproteina(a) [Lp(a)], un fattore di rischio geneticamente ereditato per le malattie cardiache. Il farmaco è in fase di sperimentazione e viene somministrato una volta al giorno per via orale. Lo studio denominato KRAKEN ha dimostrato che muvalaplin ha ridotto in modo significativo i livelli elevati di Lp(a) negli adulti, raggiungendo l’endpoint primario di variazione percentuale della Lp(a) dal basale alla 12a settimana. I dati sono stati presentati oggi alle sessioni scientifiche dell’American Heart Association (AHA) e pubblicati in contemporanea su JAMA.
Lo studio KRAKEN ha arruolato 233 partecipanti con livelli di Lp(a) ≥175 nmol/L e malattia cardiovascolare aterosclerotica, diabete o ipercolesterolemia familiare. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere muvalaplin per via orale alle dosi di 10 mg, 60 mg o 240 mg, oppure placebo per 12 settimane. L’endpoint primario era la variazione percentuale della concentrazione di Lp(a) alla 12a settimana. I risultati hanno mostrato che muvalaplin, a tutte e tre le dosi, ha ridotto significativamente i livelli di Lp(a) a 12 settimane, con riduzioni aggiustate per il placebo fino all’85,8% utilizzando il dosaggio della Lp(a) intatta e fino al 70,0% con il dosaggio dell’apo(a) alla dose più alta.
All’endpoint primario di 12 settimane, muvalaplin (10 mg, 60 mg e 240 mg) ha mostrato riduzioni significative dei livelli di Lp(a) rispetto al placebo. Le riduzioni aggiustate per il placebo sono state fino all’85,8% utilizzando un dosaggio della Lp(a) intatta e fino al 70,0% utilizzando un dosaggio della apo(a). In particolare, le riduzioni sono state del 47,6% (10 mg), 81,7% (60 mg) e 85,8% (240 mg) con il dosaggio della Lp(a) intatta, e del 40,4% (10 mg), 70,0% (60 mg) e 68,9% (240 mg) con il dosaggio dell’apo(a).
“È stato dimostrato che alti livelli di Lp(a) sono un fattore di rischio significativo per le malattie cardiovascolari aterosclerotiche, che colpiscono oltre un miliardo di adulti in tutto il mondo”, ha dichiarato Stephen J. Nicholls, direttore del Victorian Heart Hospital and Institute e professore di cardiologia alla Monash University, Australia.
“Le attuali terapie per la riduzione del colesterolo non sono approvate per abbassare i livelli di Lp(a), evidenziando un bisogno insoddisfatto per le persone affette da malattie cardiovascolari. Questi dati rappresentano un necessario progresso scientifico con il potenziale di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari come infarti o ictus con una pillola da assumere una volta al giorno”.
Lilly sta valutando muvalaplin, una piccola molecola potente e multivalente che inibisce la formazione di Lp(a) bloccando l’interazione iniziale tra apolipoproteina(a) [apo(a)] e apolipoproteinaB (apoB). Negli Stati Uniti, circa il 20% delle persone, ovvero circa 63 milioni di individui, presenta livelli elevati di Lp(a). Livelli elevati di Lp(a) possono raddoppiare o addirittura triplicare il rischio di infarto e sono associati ad altri problemi cardiovascolari.
“Mentre gli approcci iniettabili per la Lp(a) sono attualmente in fase III di sviluppo, compreso il programma di lepodisiran di Lilly, questi sono i primi dati positivi di Fase 2 per un approccio orale”, ha dichiarato Ruth Gimeno, vicepresidente del gruppo Diabete e Ricerca Metabolica, Lilly Research Laboratories. “Siamo molto soddisfatti di questi risultati promettenti e siamo ansiosi di esplorare ulteriormente le prossime fasi di muvalaplin”.
Muvalaplin ha soddisfatto anche gli endpoint secondari per tutte e tre le dosi testate (10 mg, 60 mg e 240 mg). Le tre dosi testate hanno raggiunto la significatività statistica per le soglie di Lp(a) e le dosi di 60 mg e 240 mg hanno raggiunto la significatività statistica anche per le riduzioni di apoB.
Questi dati hanno anche dimostrato che:
– Utilizzando il dosaggio della Lp(a) intatta, la percentuale di partecipanti che ha raggiunto un livello di Lp(a) inferiore a 125 nmol/L alla settimana 12 è stata del 64,2% (10 mg), 95,9% (60 mg) e 96,7% (240 mg), rispetto al 6,0% del gruppo placebo.
– Utilizzando il dosaggio dell’apo(a), la percentuale di partecipanti che ha raggiunto un livello di Lp(a) inferiore a 125 nmol/L è stata del 38,9% (10 mg), 81,9% (60 mg) e 77,4% (240 mg), rispetto al 3,6% del gruppo placebo.
– I livelli di ApoB sono stati ridotti a tutte le dosi, con riduzioni aggiustate per il placebo dell’8,9% (10 mg), 13,1% (60 mg) e 16,1% (240 mg).
Gli eventi avversi sono stati simili sia nel gruppo muvalaplin che nel gruppo placebo. Gli eventi avversi legati al trattamento del farmaco in studio si sono verificati nel 14,9% del gruppo placebo, nel 5,9% del gruppo 10 mg, nel 14,3% del gruppo 60 mg e nel 14,7% del gruppo 240 mg. L’incidenza degli eventi avversi che hanno portato all’interruzione del farmaco in studio variava dallo 0 all’8,8% tra i gruppi di trattamento ed erano eventi singoli distribuiti tra le classi di organi del sistema. Nello studio non sono stati riportati decessi.
Oltre a muvalaplin, la pipeline di Lilly per le malattie cardiovascolari comprende il siRNA lepodisiran, mirato alla Lp(a), ottenuto in licenza nel 2018 da Dicerna Pharmaceuticals, successivamente acquisita da Novo Nordisk. Lilly sta inoltre esplorando il suo agonista GLP-1 tirzepatide per migliorare gli esiti CV nei pazienti con diabete e/o obesità.