Nei pazienti trattati con Seladelpar, efficacia sostenuta e sicurezza a lungo termine nella gestione della colangite biliare primitiva
Sono stati presentati in una sessione late-breaker al Liver Meeting 2024, organizzato dall’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) a San Diego, i risultati di un’analisi intermedia a due anni e mezzo dello studio di fase 3 ASSURE, in corso, che evidenzia il successo di seladelpar nel trattamento della colangite biliare primitiva (PBC). L’81% (30 su 37) dei partecipanti trattati con seladelpar ha ottenuto una risposta biochimica composita (CBR), indicando miglioramenti significativi nei principali indicatori della progressione della PBC. Inoltre, il 41% (15 su 37) dei pazienti ha normalizzato i livelli di fosfatasi alcalina (ALP), un biomarcatore cruciale della funzionalità epatica.
Lo studio ASSURE: efficacia e sicurezza a lungo termine
ASSURE è uno studio aperto in corso che valuta l’efficacia e la sicurezza di seladelpar a lungo termine. Lo studio ha coinvolto pazienti adulti con PBC che hanno precedentemente partecipato a studi su tale farmaco e che non hanno risposto adeguatamente o non hanno tollerato l’acido ursodesossicolico (UDCA). L’analisi intermedia, aggiornata al 31 gennaio 2024, include i partecipanti provenienti dallo studio RESPONSE di fase 3 e studi precedenti su seladelpar.
I risultati dal punto di vista della sicurezza non hanno evidenziato alcun evento avverso grave (SAE) correlato al trattamento. L’incidenza aggiustata degli eventi avversi (AE) è diminuita nel tempo: 86, 70 e 63 casi per 100 anni-paziente nei primi tre anni di trattamento.
Il farmaco è stato generalmente ben tollerato, senza segnali di sicurezza nuovi o cambiamenti nella frequenza degli eventi avversi anche con esposizioni prolungate fino a tre anni.
Questi risultati confermano i dati già presentati al Congresso EASL (European Association for the Study of the Liver) di quest’anno.
Opinioni degli esperti
Eric J. Lawitz, direttore medico del Texas Liver Institute e professore presso l’Università del Texas a San Antonio, ha dichiarato: “Questi dati rafforzano quanto osservato con seladelpar. I dati a lungo termine dello studio ASSURE dimostrano che seladelpar riduce costantemente i livelli di ALP, offrendo un’opzione promettente e necessaria per i pazienti con questa patologia cronica.”
La normalizzazione dell’ALP è considerata un obiettivo terapeutico importante per la PBC, poiché i livelli di ALP sono un indicatore chiave della salute epatica.
Altri studi su seladelpar
Oltre ai dati di ASSURE, sono stati presentati ulteriori risultati dello studio di fase 3 RESPONSE:
1. Efficacia nei pazienti con cirrosi compensata: A 12 mesi, la variazione media aggiustata dei livelli di ALP nei pazienti con cirrosi trattati con tale farmaco è stata di -121,4 U/L (-35% rispetto al basale) contro un aumento di 23,2 U/L (+6,6%) nel gruppo placebo.
2. Riduzione del prurito: Nei pazienti con un punteggio di prurito (NRS) ≥4 al basale, il 26,5% ha riportato una quasi totale risoluzione del sintomo a 12 mesi, rispetto allo 0% del gruppo placebo.
Informazioni sul farmaco
Seladelpar è un agonista orale del recettore PPAR-delta, noto anche come delpar, sviluppato per il trattamento della colangite biliare primitiva (PBC). È stato dimostrato che PPAR-delta regola importanti vie metaboliche e patologiche del fegato. I dati preclinici e clinici indicano che questo agonista possiede effetti anticolestatici, antinfiammatori, antipruriginosi e antifibrotici.
Tale farmaco offre un potenziale significativo per rispondere ai bisogni insoddisfatti delle persone con PBC, essendo il primo e unico trattamento che ha ottenuto una riduzione statisticamente significativa in diversi ambiti: risposta biochimica, normalizzazione della fosfatasi alcalina (ALP) e riduzione del prurito rispetto al placebo. Il prurito, un sintomo comune della PBC, può compromettere gravemente la qualità della vita dei pazienti.
La capsula da 10 mg di seladelpar ha ricevuto l’approvazione accelerata da parte della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per il trattamento della PBC nell’agosto 2024. Inoltre, questo agonista ha ottenuto la Designazione di Terapia Innovativa (Breakthrough Therapy Designation) e la Designazione di Farmaco Orfano da parte della FDA per il trattamento della PBC. Seladelpar è attualmente in revisione anche da parte dell’Agenzia regolatoria britannica (MHRA) e dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA).
Come parte dell’approvazione accelerata della FDA, Gilead si è impegnata a condurre uno studio di conferma sugli esiti a lungo termine denominato AFFIRM, già avviato su pazienti con cirrosi compensata. L’approvazione definitiva di seladelpar potrebbe dipendere dalla verifica del beneficio clinico attraverso studi di conferma.
Lo studio ASSURE: altri dettagli
ASSURE è uno studio in aperto progettato per valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine di seladelpar in persone affette da colangite biliare primitiva (PBC) che hanno già partecipato ad altri trial clinici su seladelpar per la PBC. Lo studio sta attualmente reclutando fino a 500 partecipanti con PBC in 160 centri distribuiti a livello globale.
I partecipanti arruolati in ASSURE al momento dell’analisi intermedia dei dati includono soggetti provenienti da studi precedenti su seladelpar per la PBC, tra cui lo studio registrativo di fase 3 RESPONSE e altri studi clinici passati. Gli studi “legacy” includono:
⦁ Lo studio di fase 2 in aperto con dosaggi variabili (2 mg, 5 mg o 10 mg di seladelpar).
⦁ Lo studio di fase 3/4 in aperto a lungo termine per valutare la sicurezza (5 mg o 10 mg di seladelpar).
⦁ Lo studio di fase 3 controllato con placebo ENHANCE (5 mg o 10 mg di seladelpar rispetto al placebo).
⦁ Uno studio in corso in aperto su pazienti con PBC e compromissione epatica.
Gli studi ENHANCE e quello a lungo termine sono stati entrambi terminati anticipatamente.
Lo studio RESPONSE: altri dettagli
RESPONSE è uno studio clinico fondamentale di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di seladelpar in adulti con colangite biliare primitiva (PBC) che hanno mostrato una risposta insufficiente o un’intolleranza all’acido ursodesossicolico (UDCA). Lo studio ha arruolato 193 partecipanti in diversi centri a livello mondiale.
Tale studio ha esaminato il biomarcatore chiave della colestasi, la fosfatasi alcalina (ALP), insieme ad altri parametri di funzionalità epatica. Tra gli endpoint secondari sono stati valutati il prurito e altri aspetti relativi alla qualità della vita dei pazienti.
I partecipanti al trial RESPONSE hanno ricevuto una dose orale giornaliera di 10 mg di seladelpar per un periodo di 12 mesi. Lo studio mira anche a rispondere all’importante necessità insoddisfatta di terapie di seconda linea efficaci per le persone affette da PBC.
Conclusioni
Seladelapr è il primo trattamento a dimostrare miglioramenti statisticamente significativi e duraturi sia nel prurito che nei marcatori di colestasi.
Un’ulteriore analisi di sicurezza su un database esteso, con pazienti trattati fino a cinque anni, conferma che questo farmaco è generalmente ben tollerato, con una bassa incidenza di eventi avversi correlati al fegato.