Tumore del colon-retto: onvansertib, combinato con il regime chemioterapico FOLFIRI (acido folinico, fluorouracile e irinotecan) e l’anti-VEGF bevacizumab, è efficace
L’inibitore della polo-like chinasi 1 (PLK1) onvansertib, combinato con il regime chemioterapico FOLFIRI (acido folinico, fluorouracile e irinotecan) e l’anti-VEGF bevacizumab, ha mostrato un’attività clinica significativa come trattamento di seconda linea per pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico con il gene KRAS mutato in uno studio di fase 2 pubblicato di recente sul Journal of Clinical Oncology.
Nell’insieme dei pazienti trattati con onvansertib alla dose raccomandata per la fase 2, il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato dallo sperimentatore è risultato del 26,4% (IC al 95% 15,3%-40,3%), con una risposta completa e 13 risposte parziali; il tempo mediano alla risposta è risultato di 86 giorni.
Inoltre, è stata osservata una diminuzione delle dimensioni della lesione target rispetto al valore basale in 39 pazienti (73,6%). Il tasso di controllo della malattia (DCR) è risultato del 92,5%, la mediana della durata della risposta (DOR) è risultata di 11,7 mesi (IC al 95% 9,4-non raggiunto) e la mediana della sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata di 8,4 mesi (IC al 95% 6,0-14,8).
Beneficio molto superiore per i pazienti naïve a bevacizumab
In un’analisi post-hoc, gli autori dello studio hanno valutato in che modo la precedente esposizione a bevacizumab influenzava i risultati, evidenziando outcome nettamente migliori nel sottogruppo naïve all’anti-VEGF.
Infatti, nei 13 pazienti mai esposti in precedenza a bevacizumab, l’ORR è risultato del 76,9% (IC al 95% 46,2%-95,0%), con una PFS mediana di 14,9 mesi (95% CI, 13,5-non raggiunta), mentre nei pazienti precedentemente trattati con l’anti-VEGF l’ORR è risultato solo del 10% (IC al 95% 2,8%-23,7%) e la PFS mediana è stata di 6,6 mesi (IC al 95% 5,6-9,8).
Lo studio è stato interrotto in anticipo proprio in virtù dei risultati significativi di quest’analisi di sottogruppo, dalla quale è emerso chiaramente che i pazienti non trattati in precedenza con bevacizumab hanno ottenuto un beneficio clinico molto più elevato con il regime sperimentale.
«I pazienti non precedentemente esposti a bevacizumab hanno mostrato un’efficacia notevolmente aumentata, con un ORR del 76,9% e una PFS mediana di 14,9 mesi, evidenziando la sensibilità unica di questa popolazione a onvansertib», scrivono Daniel H. Ahn, della Mayo Clinic di Phoenix (Arizona), e i colleghi.
«Questa risposta eccezionale, assieme ai nostri studi traslazionali che mostrano l’effetto di onvansertib sul pathway dell’ipossia e sull’angiogenesi, supporta lo spostamento dello sviluppo dell’onvansertib al setting della prima linea, nel quale tutti i pazienti sono naïve a bevacizumab».
La PLK1, nuovo bersaglio terapeutico, e onvasertib
L’enzima PLK1 sta emergendo come un nuovo bersaglio terapeutico promettente. La chinasi serina/treonina della PLK1 regola il ciclo cellulare controllando l’avvio e la progressione della mitosi mitotica.
Onvansertib, un inibitore selettivo di PLK1, ha mostrato una potente attività antitumorale nei modelli preclinici di tumore del colon-retto, sia come agente singolo sia in combinazione con irinotecan. Inoltre, è stata osservata una letalità sintetica per l’inibizione di PLK1 in presenza di una mutazione di KRAS in modelli di tumore del colon-retto, caratteristica, questa, che aumenta il potenziale terapeutico di onvansertib per i pazienti portatori di mutazioni di tale gene.
In uno studio precedente, Ahn e i colleghi hanno evidenziato la sicurezza di onvansertib combinato con il regime FOLFIRI e bevacizumab nei pazienti con tumore del colon-retto metastatico KRAS-mutato, il che ha spinto i ricercatori a valutare ulteriormente il farmaco in uno studio di fase 2.
Lo studio
Il trial in questione (NCT06106308) è uno studio multicentrico a singolo braccio, condotto negli Stati Uniti, che ha arruolato in totale 53 pazienti di almeno 18 anni con un tumore del colon-retto metastatico con mutazioni di KRAS nell’esone 2, 3 o 4, trattati in precedenza con oxaliplatino e fluorouracile, con o senza bevacizumab, progrediti entro 6 mesi dal trattamento o risultati intolleranti all’oxaliplatino. Inoltre, i partecipanti dovevano avere un performance status ECOG pari a 0 o 1 e avere una funzionalità d’organo adeguata.
Non potevano, invece, essere arruolati nello studio i pazienti che presentavano instabilità dei microsatelliti o deficit della riparazione dei mismatch, che avevano già effettuato più di un regime chemioterapico per la malattia metastatica, che avevano metastasi cerebrali non trattate e che erano portatori della mutazione BRAF V600.
I partecipanti sono stati trattati con onvansertib 15 mg/m2 somministrato per via orale una volta al giorno dal giorno 1 al giorno 5 e dal giorno 15 al giorno 19 di un ciclo di 28 giorni più il regime FOLFIRI (irinotecan 180 mg/m2, leucovorina 400 mg/m2, fluorouracile 400 mg/m2 in bolo e fluorouracile 2400 mg/m2 ininterrottamente per 46 ore) più bevacizumab 5 mg/m2 somministrato una volta al giorno nei giorni 1 e 15, fino alla progressione della malattia, al manifestarsi di una tossicità inaccettabile, al ritiro del paziente dallo studio o al suo decesso.
L’endpoint primario del trial era l’ORR secondo i criteri RECIST v1.1 nei pazienti che avevano effettuato almeno un ciclo di trattamento, mentre tra gli endpoint secondari figuravano il DCR, la PFS, la DOR e la riduzione del carico allelico delle mutazioni di KRAS nelle biopsie liquide.
Combinazione ben tollerata
La combinazione è stata ben tollerata, riferiscono gli autori.
Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado emersi dal trattamento sono stati affaticamento (73,6%), neutropenia (71,7%), nausea (62,3%), diarrea (52,8%) e stomatite (45,3%). Eventi avversi di grado 3 o 4 si sono manifestati rispettivamente nel 62,3% e 7,5% dei pazienti. Inoltre, sono stati registrati quattro eventi avversi di grado 4, di cui tre casi di neutropenia e una perforazione del colon.
Questi risultati, scrivono Ahn e i colleghi, hanno indotto a valutare la combinazione anche nel setting della prima linea. È, infatti, già in corso lo studio di fase 2 CRDF-004 (NCT06106308), un trial randomizzato, multicentrico e in aperto, nel quale si sta attualmente valutando la fattibilità di onvansertib più la chemioterapia più bevacizumab come terapia di prima linea rispetto alla sola chemioterapia più bevacizumab.
Bibliografia
D.H. Ahn, et al. Onvansertib in combination with chemotherapy and bevacizumab in second-line treatment of KRAS-mutant metastatic colorectal cancer: a single-arm, phase II Trial. J Clin Oncol. Published online October 30, 2024; doi:10.1200/JCO-24-01266 leggi