Tumore del colon-retto metastatico, il Chmp raccomanda approvazione di nivolumab-ipilimimab in prima linea nei pazienti con alta instabilità dei microsatelliti
Il Comitato per i medicinali per uso umano (Chmp) dell’Agenzia europea per i medicinali (Ema) ha dato parere positivo all’approvazione dell’immunoterapia con la combinazione di nivolumab e ipilimumab come trattamento di prima linea per i pazienti adulti con carcinoma del colon-retto non resecabile o metastatico con elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o un deficit del sistema di riparazione dei mismatch del DNA (dMMR).
La Commissione europea dovrà poi vagliare la raccomandazione e decidere se approvare definitivamente o meno il trattamento.
«Questo è il primo trattamento con due inibitori dei checkpoint immunitari per il carcinoma del colon-retto metastatico di prima linea, che offre un beneficio trasformativo per i pazienti con MSI-H/dMMR in questa popolazione», ha affermato in una nota Dana Walker, vicepresidente e responsabile del programma globale di Bristol Myers Squibb, l’azienda produttrice dei due farmaci.
Parere positivo grazie allo studio CheckMate-8HW
La decisione del Chmp si basa sui risultati dello studio di fase 3 CheckMate-8HW (NCT04008030), un trial randomizzato, in aperto, in cui si valuta nivolumab in combinazione con ipilimumab o in monoterapia rispetto alla chemioterapia scelta dagli sperimentatori in pazienti con tumore del colon-retto metastatico con MSI-H o dMMR e con un performance status ECOG pari a 0 o 1. Il trial ha evidenziato un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti trattati con la combinazione, senza nuovi segnali relativi alla sicurezza rispetto al profilo già noto dei due farmaci.
A gennaio 2024 sono stati riportati risultati promettenti dello studio in occasione del Gastrointestinal Cancers Symposium. A un follow-up mediano di 24,3 mesi, il braccio trattato con nivolumab-ipilimumab ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della PFS (mediana non raggiunta; IC al 95%, 38,4-non valutabile) rispetto al braccio trattato con la chemioterapia (mediana: 5,9 mesi; IC al 95% 4,4-7,8), con una riduzione del rischio di progressione della malattia o morte del 79% per i pazienti trattati con l’immunoterapia (HR 0,21; IC al 95% 0,14-0,32; P < 0,0001) rispetto alla chemioterapia.
Inoltre, nell’ottobre 2024 è stato annunciato che la combinazione di nivolumab e ipilimumab ha prodotto un miglioramento significativo della PFS, valutata in modo centralizzato da revisori indipendenti in cieco (BICR), rispetto alla monoterapia con nivolumab.
Studio in due parti
Complessivamente, 839 pazienti sono stati assegnati in modo casuale e secondo un rapporto 2:2:1 al trattamento con nivolumab in monoterapia (240 mg ogni 2 settimane per sei dosi, seguite da 480 mg ogni 4 settimane), nivolumab più ipilimumab (nivolumab 240 mg più ipilimumab 1 mg/kg ogni 3 settimane per quattro dosi, seguite da nivolumab 480 mg ogni 4 settimane) oppure la chemioterapia scelta dallo sperimentatore, con o senza aggiunta di farmaci mirati. Lo studio è ancora in corso e nei bracci assegnati all’immunoterapia tutti i pazienti vengono trattati fino alla progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità non accettabile per un massimo di 2 anni.
I due endpoint primari dello studio sono la PFS valutata mediante BICR per la combinazione rispetto alla chemioterapia nel setting della terapia di prima linea e la PFS valutata mediante BICR per la combinazione rispetto a nivolumab in monoterapia per tutte le linee di trattamento.
Il trial consiste in due parti. L’arruolamento nella parte 1 è aperto ai pazienti con carcinoma del colon-retto ricorrente o metastatico confermato istologicamente non trattabile chirurgicamente, indipendentemente dalla precedente storia di trattamento con la chemioterapia e/o farmaci mirati. Per essere arruolati nella parte 2 i pazienti devono essere affetti da cancro del colon-retto ricorrente o metastatico confermato istologicamente, ma non trattati in precedenza con la chemioterapia e/o farmaci mirati per la malattia metastatica.
Sono esclusi dalla partecipazione allo studio i soggetti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta, una storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite e una storia di positività per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o una sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
Gestibile il profilo di sicurezza della combinazione
Il profilo di sicurezza della combinazione nivolumab più ipilimumab è risultato gestibile e coerente con i dati precedenti. Sono stati osservati eventi avversi correlati al trattamento in 160 pazienti su 200 (80%) nel braccio trattato con la combinazione, gravi in 38 casi (19%), e in 83 pazienti su 88 (94%) nel braccio assegnato alla chemioterapia, gravi in 17 casi (19%).
Eventi avversi correlati al trattamento di qualsiasi grado che hanno richiesto l’interruzione del trattamento sono stati segnalati in 33 pazienti (17%) nel braccio assegnato alla combinazione e in 28 pazienti (32%) in quello sottoposto alla chemioterapia. Eventi avversi correlati al trattamento di grado 3/4 che hanno richiesto l’interruzione si sono manifestati rispettivamente in 23 pazienti (12%) e 9 pazienti (10%).
Gli autori stanno tuttora valutando ulteriori endpoint, tra cui la sopravvivenza globale (OS), e prevedono di comunicare ulteriori dati in uno dei prossimi congressi del settore.