Il trattamento con inebilizumab è sicuro ed efficace nella malattia IgG4-correlata, riducendo significativamente la possibilità di flare per 52 settimane rispetto al placebo
Il trattamento con inebilizumab è sicuro ed efficace nella malattia IgG4-correlata, riducendo significativamente la possibilità di recidive per 52 settimane rispetto al placebo. Queste le conclusioni dello studio MITIGATE, presentato in occasione dei lavori del congresso annuale ACR, tenutosi quest’anno a Washington DC (Usa).
Informazioni sulla malattia da immunoglobilina G4-correlata (IgG4-RD, immunoglobulin G4-related disease)
E’ una malattia rara cronica, fibroinfiammatoria immuno-mediata a localizzazione sistemica. È una condizione clinica progressiva che, nel corso del tempo, colpisce nuovi organi consecutivamente o simultaneamente, ed è caratterizzata da un decorso imprevedibile di remissione e riacutizzazioni.
La IgG4-RD può causare danni irreversibili agli organi in presenza o meno di sintomi. Nella patogenesi dell’IgG4-RD le cellule B giocano un ruolo centrale. Si ritiene che le cellule B che esprimono CD19 (CD19+) guidino i processi infiammatori e fibrotici caratteristici della patologia e interagiscano con altre cellule del sistema immunitario contribuendo all’attività della malattia .
L’incidenza è stimata in 1-5 su 100.000, ma il numero di pazienti con IgG4-RD è difficile da determinare, a causa di dati epidemiologici limitati. L’età tipica di insorgenza della IgG4-RD è compresa tra 50 e 70 anni e, a differenza di molte altre malattie immuno-mediate, la IgG4-RD ha maggiori probabilità di manifestarsi negli uomini rispetto alle donne.
Razionale d’impiego di inebilizumab
Attualmente, non esistono trattamenti approvati per la IgG4-RD. la IgG4-RD viene gestita prevalentemente con glucocorticoidi (GC) a dosi moderate o elevate per indurre la remissione, mentre la terapia di mantenimento prevede l’impiego di steroidi a basso dosaggio e di farmaci immunosoppressori. A lungo andare, tuttavia, quando si arriva alle terapie di mantenimento basate sulla riduzione progressiva del loro dosaggio, il rischio è che la malattia vada incontro a recidivazione nella stragrande maggioranza dei casi. Ciò impone l’adozione di scelte terapeutiche di seconda linea che vadano ad intervenire sulla riduzione del dosaggio di cortisone, basate, nella maggior parte dei casi, sull’impiego di immunosoppressori convenzionali.
Inebilizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che va a legarsi sul recettore CD19 espresso
da tutti i linfociti B presenti nel nostro organismo. L’anticorpo, inibendo questo recettore, sarebbe in grado, pertanto, di arrestare i processi infiammatori e fibrotici tipici della IgG4-RD e, al contempo, di inibire l’interazione con altre cellule del sistema immunitario che contribuiscono all’attività di malattia.
Studio MITIGATE
Disegno
MITIGATE è il primo studio randomizzato e controllato con placebo volto a dimostrare i benefici nell’IgG4-RD di un farmaco candidato specifico per il trattamento di questa condizione. E’ stato condotto in 22 paesi ed ha coinvolto 80 centri, tra cui 6 centri in Italia con 13 pazienti arruolati.
Il trial, avente un multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, si è proposto l’obiettivo di valutare l’efficacia e la sicurezza di inebilizumab rispetto al placebo nel ridurre il rischio di riacutizzazioni negli adulti con IgG4-RD.
Lo studio ha arruolato 135 adulti con IgG4-RD che hanno soddisfatto i parametri di inclusione dopo verifica centralizzata. I criteri di eleggibilità includevano una storia di malattia multiorgano e una malattia attiva trattata con glucocorticoidi al momento dello screening; questo ha garantito l’arruolamento di una popolazione di pazienti a rischio di riacutizzazioni per poter valutare l’obiettivo primario.
Dopo un periodo di screening durato fino a 28 giorni, i pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere 300 mg di inebilizumab per via endovenosa (ev) o placebo nei giorni 1, 15 e alla settimana 26 dopo premedicazione, e sono stati seguiti per il periodo di controllo randomizzato di 52 settimane.
L’obiettivo primario era il tempo alla prima riacutizzazione di IgG4-RD trattata e confermata. I tre obiettivi secondari chiave erano il tasso annuale di riacutizzazione; la remissione completa senza riacutizzazioni e senza trattamento; e la remissione completa senza riacutizzazioni e senza corticosteroidi.
Lo studio MITIGATE comprende anche una fase di estensione periodo in aperto (opzionale) di 3 anni e un follow-up sulla safety fino a due anni dopo l’interruzione di inebilizumab.
Risultati principali
Lo studio ha reclutato 135 pazienti che sono stati randomizzati a trattamento con almeno una dose di inebilizumab (n=68) o placebo (n=67). Le caratteristiche demografiche e patologiche di base erano generalmente bilanciate tra i pazienti dei due gruppi in studio.
L’endpoint primario è stato raggiunto: il trattamento con inebilizumab ha ridotto significativamente il rischio di recidive di IgG4-RD rispetto al placebo durante la fase di randomizzazione controllata ( hazard ratio: 0,13; IC95%: 0,06-0,28; p< 0,0001). La significatività statistica dell’effetto del trattamento con inebilizumab rispetto a placebo è stata verificata per tutti i principali endpoint secondari.
Durante questa fase del trial, 66 (97,1%) pazienti del gruppo inebilizumab e 66 (98,5%) del gruppo placebo hanno sperimentato ≥1 evento avverso emergente dal trattamento (TEAE); i più frequenti (>10%) sono stati: COVID-19 (16 [23,5%] inebilizumab, 13 [19,4%] placebo), linfopenia (11 [16,2%] inebilizumab, 6 [9,0%] placebo) e infezioni a carico del tratto urinario (8 [11,8%] inebilizumab, 4 [6,0%] placebo).
Nessun paziente è deceduto; nessun SAE si è verificato in >1 soggetto. Tra gli AE di particolare interesse vi sono sono state: reazioni correlate all’infusione in 3 (4,4%) pazienti trattati con inebilizumab e in 5 (7,5%) trattati con placebo e infezioni gravi e/o opportunistiche in 6 (8,8%) pazienti trattati con inebiluzumab e in 2 (3,0%) trattati con placebo. Nei partecipanti del gruppo inebilizumab, tra le infezioni gravi osservate vi erano COVID-19, appendicite e diverticolite, mentre tra le infezioni opportunistiche si segnala quella da herpes zoster.
Riassumendo
Nel commentare lo studio, i ricercatori hanno affermato che “… i risultati confermano senza ombra di dubbio che la deplezione delle cellule B rappresenta una strategia di trattamento efficace. La deplezione delle cellule B con inebilizumab ha ridotto dell’87% la probabilità di riacutizzazione della malattia, rispetto a un regime standard di glucocorticoidi. La grande maggioranza dei pazienti del gruppo inebilizumab è stata in grado di mantenere la remissione della malattia per tutto il periodo di follow-up senza ricorrere all’impiego ulteriore di steroidi”.
Bibliografia
Stone J et al. A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Multicenter, Placebo-Controlled Study of Inebilizumab in IgG4-Related Disease (MITIGATE): Primary Efficacy and Safety Findings [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2024; 76 (suppl 9).
https://acrabstracts.org/abstract/a-phase-3-randomized-double-blind-multicenter-placebo-controlled-study-of-inebilizumab-in-igg4-related-disease-mitigate-primary-efficacy-and-safety-findings/. Accessed November 17, 2024.