I risultati dello studio di fase II DAHLIAS sull’impiego di nipocalimab, un anticorpo monoclonale in fase di sperimentazione, in pazienti affetti da malattia di Sjogren
Sono stati presentati nel corso del congresso annuale dell’American College of Rheumatology i risultati dello studio di fase II DAHLIAS sull’impiego di nipocalimab, un anticorpo monoclonale in fase di sperimentazione, in pazienti affetti da malattia di Sjogren. I pazienti sottoposti a infusione con il farmaco alla dose di 15 mg/kg ogni 2 settimane hanno mostrato un miglioramento significativamente maggiore di una versione modificata dell’indice di attività della malattia della sindrome di Sjögren dell’EULAR (ESSDAI) dopo 24 settimane rispetto al gruppo placebo. Non solo: anche altre misure di efficacia hanno documentato i benefici di questo dosaggio di nipocalimab in questi pazienti, ed è per queste ragioni che è prevista la continuazione del programma di studi clinici sul farmaco con la partenza uno studio di fase III di più lunga durata.
Informazioni su nipocalimab
La sindrome di Sjögren è marcata e in larga misura guidata da un eccesso di rilascio di immunoglobuline G (IgG) e da autoanticorpi anti-IgG, con manifestazioni in più sistemi di organi.
Nipocalimab rappresenta un nuovo approccio per interrompere questo processo: è un anticorpo monoclonale in fase di sperimentazione, ad elevata affinità, completamente umano, aglicosilato e privo di effetti, che mira a bloccare selettivamente l’FcRn (un recettore per la regione costante delle immunoglobuline codificato dal gene FCGRT), per ridurre i livelli di immunoglobuline G (IgG) circolanti, compresi gli autoanticorpi e gli alloanticorpi che sono alla base di diverse patologie.
Legandosi a FcRn, in questo modo impedisce il riciclo degli anticorpi IgG in circolazione, diminuendo così il loro titolo e anche quello degli anticorpi anti-IgG.
Nipocalimab ha ottenuto la designazione Fast Track per l’HDFN (malattia emolitica del neonato) e l’anemia emolitica autoimmune calda (wAIHA) nel luglio 2019 e per la gMG nel dicembre 2021, e ha ottenuto lo status di farmaco orfano per la wAIHA nel dicembre 2019, per l’HDFN nel giugno 2020, per la gMG nel febbraio 2021, per la polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP) nell’ottobre 2021 e per la trombocitopenia alloimmune fetale e neonatale (FNAIT) nel dicembre 2023 dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense.
Inoltre, il trattamento ha inoltre ottenuto la designazione di medicinale orfano dall’Agenzia Europea dei Medicinali nell’ottobre 2019 per la HDFN. Nipocalimab è in fase di sviluppo e non è attualmente approvato.
Studio DAHLIAS
Disegno
Lo studio DAHLIAS, di fase II, ha incluso pazienti adulti (18-75 anni) con SjD primaria moderatamente-gravemente attiva (indice totale di attività della malattia della sindrome di Sjögren della Lega Europea contro il Reumatismo [clinESSDAI] ≥6) che erano sieropositivi per gli anticorpi anti-Ro60/-Ro52 IgG.
I pazienti inclusi nel trial sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1:1, a trattamento con nipocalimab per via endovena (IV) 5 o 15 mg/kg, o con placebo (PBO) ogni 2 settimane (W) fino a W22 e lo standard di cura di base consentito dal protocollo.
E’ stato scelto l’endpoint primario della variazione, rispetto al basale (BL), del punteggio clinESSDAI a W24. Il questionario normale, a 12 domini, è stato modificato per eliminare la voce relativa ai livelli di IgG. Questo ha avuto l’effetto di renderlo più rigoroso, dato che ci si aspetta che il nipocalimab riduca i livelli di IgG anche se non ha alcun impatto sui sintomi o sul coinvolgimento dei sistemi d’organo.
La sicurezza del trattamento, invece, è stata valutata fino a W30.
Risultati principali di efficacia
Secondo le attese, In effetti, il farmaco ha avuto un effetto profondo sulle IgG. Al dosaggio di 15 mg/kg, i titoli medi sono scesi del 50% alla settimana 2 e di altri 10 punti percentuali alla settimana 8. I livelli di IgG si sono mantenuti, per poi risalire quasi al livello di base alla settimana 30.
I cambiamenti medi rispetto al basale dei punteggi clinici ESSDAI sono stati di -3,74 punti con il placebo, -4,08 punti con la dose bassa di farmaco (non significativo) e -6,40 punti con la dose più alta (P=0,002 rispetto al placebo). Il divario si è manifestato per la prima volta alla quarta settimana ed è cresciuto gradualmente con il proseguire del trattamento. Le risposte cliniche non sono state misurate, invece, alla settimana 30.
Altre misure di outcome includevano la Valutazione Globale del Medico (PhGA), l’ESSDAI regolare con l’inclusione delle IgG, l’indice EULAR Sjögren’s Syndrome Patient-Reported Index (ESSPRI), nonché i tassi di responder secondo gli standard STARapre e CRESSapre .
I risultati alla settimana 24 con nipocalimab 15 mg/kg rispetto al placebo per questi endpoint sono stati i seguenti:
• PhGA: -14,50 punti (P<0,001)
• ESSDAI: -1,79 punti (P=0,012)
• ESSPRI: -0,41 punti (P=0,268)
• STAR: +23,7 punti percentuali (P=0,017)
• CRESS: +30,3 punti percentuali (P=0,001)
Più del 20% dei pazienti sottoposti a trattamento con il dosaggio maggiore di nipocalimab ha mostrato un miglioramento di almeno un livello in almeno un dominio ESSDAI clinico, una risposta a livello di “attività di malattia”.
Seguiti nel tempo, i punteggi ESSPRI sono stati in gran parte paralleli alla traiettoria osservata con l’ESSDAI clinico, ad eccezione del fatto che nel gruppo ad alto dosaggio si è verificato un leggero rimbalzo nelle ultime 2 settimane del periodo di trattamento, tanto che la differenza rispetto al placebo alla settimana 24 non è risultata significativa dal punto di vista statistico.
In tutte le valutazioni di efficacia, la dose più bassa non ha mostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto al placebo, anche se i vantaggi numerici erano generalmente visibili. E’ stato anche notato come, in linea con il target del farmaco rappresentato dalle IgG, i pazienti più fortemente sieropositivi al basale sono stati quelli che hanno sperimentato i miglioramenti clinici di entità maggiore.
Safety
Quasi l’80% dei pazienti dei due gruppi trattati con nipocalimab ha manifestato eventi avversi, rispetto al 63% del gruppo placebo. Le infezioni hanno rappresentato la maggior parte della differenza: sono state riscontrate nel 60% del gruppo a basso dosaggio e nel 52% del gruppo ad alto dosaggio, rispetto al 43% del gruppo placebo. Le infezioni gravi sono state rare (quattro pazienti in totale) e diffuse in tutti e tre i gruppi. Inoltre, sei dei pazienti trattati con nipocalimab hanno sperimentato un’attivazione di virus latenti (presumibilmente herpes zoster) rispetto ad uno assegnato al placebo. Inoltre, le reazioni all’infusione e di ipersensibilità sono state più comuni con l’agente attivo.
Riassumendo
In conclusione, lo studio DAHLIAS, il primo su un bloccante FcRn nella SjD, ha dimostrato che nipocalimab induce un miglioramento significativo rispetto a PBO nel clinESSDAI e a trend simili in altri endpoint chiave di efficacia a W24, ed è ben tollerato.
Questi risultati dimostrano la rilevanza meccanicistica dell’inibizione di FcRn nella SjD, indicando la potenziale patogenicità degli autoanticorpi (AAb) alle IgG. Questi risultati suffragano il razionale d’impiego di nipocalimab nella SjD e suffragano un’ulteriore valutazione nei pazienti con SjD da moderata a grave, sieropositiva agli AAb.
Bibliografia
Gottenberg J-E, et al “Efficacy and safety of nipocalimab, an anti-FcRn monoclonal antibody, in primary Sjogren’s disease: results from a phase 2, multicenter, randomized, placebo-controlled, double-blind study (DAHLIAS)” ACR 2024; Abstract 2527.