Tumore dell’ovaio, approvazione europea per mirvetuximab soravtansine: è il primo ADC diretto al recettore alfa dei folati
La Commissione Europea (CE) ha concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio di mirvetuximab soravtansine per il trattamento di pazienti adulte con tumore epiteliale sieroso di alto grado dell’ovaio, delle tube di Falloppio o del peritoneo primario, positivo al recettore alfa del folato (FRα) e resistente al platino, che hanno ricevuto da uno a tre precedenti regimi di trattamento sistemico. Sviluppato da AbbVie e commercializzato con il marchio Elahere, è il primo e unico farmaco coniugato anticorpo-farmaco (ADC) diretto al recettore dei folati (FRɑ) approvato nell’Unione Europea (UE), oltre che in Islanda, Liechtenstein, Norvegia e Irlanda del Nord.
Mirvetuximab soravtansine è un ADC capostipite della sua classe farmacologica composto da un anticorpo che lega il recettore alfa dei folati, da un linker clivabile e dal payload maytansinoide DM4, un potente inibitore della tubulina progettato per uccidere le cellule tumorali.
“Sono passati 10 anni dall’approvazione nell’UE di un nuovo trattamento per il tumore ovarico resistente al platino e ora gli oncologi hanno a disposizione una nuova opzione terapeutica efficace e mirata per queste pazienti”, ha dichiarato Toon Van Gorp, professore di oncologia ginecologica presso l’Università di Leuven.
Meccanismo di azione
Mirvetuximab soravtansina-gynx è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) utilizzato per il trattamento del carcinoma epiteliale dell’ovaio, delle tube di Falloppio o del peritoneo primario resistente al platino.
Ecco come funziona:
Ha come bersaglio il recettore alfa del folato (FRα): Elahere ha come bersaglio una proteina chiamata recettore alfa dei folati (FRα), sovraespressa sulla superficie di alcune cellule tumorali.
Legame e internalizzazione: Il farmaco si lega a FRα sulla superficie delle cellule tumorali. Una volta legato, viene internalizzato nella cellula tumorale.
Rilascio di DM4: All’interno della cellula, il farmaco rilascia un agente citotossico chiamato DM4, che è un inibitore dei microtubuli.
Morte cellulare: Il DM4 interrompe la rete di microtubuli all’interno della cellula, provocando l’arresto del ciclo cellulare e la morte cellulare apoptotica. Può anche diffondersi nelle cellule vicine, causando un’ulteriore morte cellulare (bystander killing).
Questo approccio mirato consente di ridurre al minimo i danni alle cellule sane e di uccidere efficacemente le cellule tumorali.
Tumore ovarico
Il cancro ovarico è una delle principali cause di morte per tumori ginecologici in tutto il mondo. La maggior parte delle pazienti si presenta con una malattia in fase avanzata e viene generalmente sottoposta a un intervento chirurgico seguito da una chemioterapia a base di platino. Purtroppo, la maggior parte delle pazienti finisce per sviluppare una malattia resistente al platino. Storicamente, le opzioni di trattamento per le pazienti con carcinoma ovarico resistente al platino (PROC) sono state limitate e quelle disponibili spesso comportano eventi avversi che possono avere un impatto negativo sulla qualità della vita.
“Il tumore ovarico può essere devastante e sottrarre alle donne momenti preziosi con la famiglia, interrompere le carriere e i molti altri importanti contributi che le donne danno alla società”, ha dichiarato Clara Mackay, CEO della World Ovarian Cancer Coalition. “In Europa, il cancro ovarico è tre volte più letale del cancro al seno, e disporre di nuove opzioni innovative ci permette di lavorare per un mondo in cui tutte le persone affette da cancro ovarico abbiano le migliori possibilità di sopravvivenza e la migliore qualità di vita possibile, indipendentemente dal luogo in cui vivono.”
In circa un terzo delle persone affette da carcinoma ovarico, il biomarcatore del recettore dei folati alfa (FRα) è altamente espresso (≥75% delle cellule tumorali con intensità di colorazione della membrana ≥2+). Per determinare lo stato del biomarcatore, i pazienti possono essere sottoposti al test RxDx Ventana FOLR1 (FOLR1-2.1) di Roche al momento della diagnosi o al primo segno di resistenza alla chemioterapia a base di platino. AbbVie ha collaborato con Roche Diagnostics alla realizzazione del test diagnostico complementare di immunoistochimica (IHC), recentemente approvato, per identificare i pazienti che potrebbero essere idonei a ricevere il farmaco.
“L’approvazione di Elahere da parte della Commissione Europea fornisce un’opzione significativa dal punto di vista clinico, necessaria per le pazienti che ricevono la notizia straziante del ritorno del tumore ovarico e che temono quale sarà la prossima tappa del loro percorso terapeutico dopo aver sviluppato la resistenza al platino”, ha dichiarato Roopal Thakkar, Executive Vice President, Research and Development, Chief Scientific Officer di AbbVie.
Studi clinici a supporto dell’approvazione
L’autorizzazione all’immissione in commercio del farmaco è supportata dai dati di MIRASOL: uno studio globale di Fase 3, in aperto, randomizzato e controllato.
– I partecipanti allo studio avevano un’età pari o superiore a 18 anni e la malattia era progredita durante o dopo una o tre linee di terapia precedente. I tumori dei pazienti dovevano esprimere alti livelli di FRɑ (≥75% delle cellule tumorali con intensità di membrana ≥2+), valutati con il VENTANA FOLR1 (FOLR1-2.1) RxDx Assay. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore. Gli endpoint secondari chiave comprendevano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sopravvivenza globale (OS).
– I risultati presentati al meeting annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) del 2023 hanno dimostrato una riduzione del 35% del rischio di progressione del tumore o di morte nei pazienti trattati nel braccio ELAHERE rispetto al braccio di chemioterapia a scelta dello sperimentatore (IC), che ha rappresentato un miglioramento della PFS [HR 0,65 (95% CI: 0,52, 0,81; p<0,0001)].
– ELAHERE ha anche dimostrato un miglioramento della OS rispetto alla chemioterapia IC, con una riduzione del 33% del rischio di morte nel braccio ELAHERE rispetto al braccio di chemioterapia IC [HR 0,67 (95% CI: 0,50, 0,89; p=0,0046)].
– Le reazioni avverse più comuni con ELAHERE sono state visione offuscata, nausea, diarrea, affaticamento, dolore addominale, cheratopatia, secchezza oculare, costipazione, vomito, diminuzione dell’appetito, neuropatia periferica, cefalea, astenia, aumento dell’aspartato aminotransferasi e artralgia. Gli effetti indesiderati gravi più comunemente riportati.
Informazioni sullo studio di fase 3 MIRASOL
MIRASOL è uno studio globale di Fase 3 in aperto, randomizzato e controllato che ha arruolato 453 pazienti per confrontare l’efficacia e la sicurezza di mirvetuximab soravtansina con la chemioterapia a singolo agente scelta dallo sperimentatore (paclitaxel settimanale, paclitaxel settimanale, doxorubicina liposomiale pegilata o topotecan) nel trattamento del carcinoma ovarico sieroso di alto grado, resistente al platino, i cui tumori esprimono alti livelli di FRα (≥75% delle cellule con intensità di colorazione ≥2+), confermati con un test validato. I partecipanti avevano ricevuto da una a tre linee di terapia precedente. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore. Gli endpoint secondari chiave comprendevano il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sopravvivenza globale (OS).