Cardiomiopatia da amiloidosi: arrivano promettenti risultati mediante la terapia con editing genetico CRISPR-Cas9
Una nuova terapia di editing genetico in vivo basata su CRISPR-Cas9, che mira all’inattivazione del gene transtiretina (TTR), potrebbe rallentare la progressione della malattia nei pazienti affetti da cardiomiopatia causata da amiloidosi da transtiretina (ATTR-CM), secondo i dati di uno studio di fase 1 presentati a Chicago nel corso del congresso scientifico 2024 dell’American Heart Association (AHA) e pubblicati sul “New England Journal of Medicine”.
La terapia sperimentale, denominata nexiguran ziclumeran (nex-z; Intellia Therapeutics), viene somministrata in un’unica infusione endovenosa e mira al gene TTR nelle cellule epatiche del paziente. In studi precedenti, questa terapia aveva già mostrato risultati promettenti.
Altri farmaci che riducono e silenziano i livelli di TTR includono tafamidis e vutrisiran, entrambi approvati da FDA, EMA e AIFA.
Somministrazione in un’unica dose
«La somministrazione di una singola dose di nex-z ha dimostrato sicurezza e tollerabilità favorevoli, risultando in riduzioni profonde, rapide e durature del TTR sierico con una variabilità molto bassa tra i pazienti nello studio» ha detto Marianna Fontana, dell’University College London, Royal Free Hospital.
Le riduzioni del TTR sono state accompagnate dalla stabilità o dal miglioramento di diversi marker di malattia in una popolazione con ATTR-CM in fase avanzata, ha aggiunto.
L’analisi in due parti di Fontana e colleghi ha coinvolto 36 pazienti (età media 78 anni; 97% uomini) con ATTR-CM ereditaria (31%) o wild type (69%) con sintomi NYHA di classe I-III. La media dei livelli di NT-proBNP era di 2,052 ng/L, il picco mediano di VO2 (volume massimo di ossigeno consumato) di picco era di 12,7 mL/kg/min e il volume extracellulare basale alla CMR (risonanza magnetica cardiaca) era del 58%. Nessun paziente utilizzava tafamidis al basale.
Diminuzione profonda, rapida e duratura del TTR sierico
Nella fase di determinazione della dose, i pazienti hanno ricevuto una dose di nex-z di 0,7 mg/kg (n = 9) o 1 mg/kg (n = 3). Nella seconda parte, 24 pazienti hanno ricevuto una dose di 55 mg, equivalente a 0,7 mg/kg. Fontana ha riportato che nex-z ha comportato una diminuzione «profonda, rapida e duratura» del TTR sierico (endpoint primario) in tutti i pazienti dal basale a 28 giorni, con una riduzione media dell’89%. I livelli di TTR sono rimasti «bassi e praticamente invariati» per 24 mesi.
Gli endpoint secondari di NT-proBNP, troponina T e capacità funzionale valutata tramite il test del cammino di 6 minuti hanno mostrato «evidenza di stabilizzazione della malattia a 12 mesi». Inoltre, l’83% dei pazienti con sintomi NYHA di classe I/II e il 47% dei pazienti con sintomi di classe III non ha mostrato peggioramenti dei marker a 1 anno.
Quasi tutti i pazienti (92%) hanno riferito nessun cambiamento o un miglioramento nella classe NYHA a 1 anno, con il 72% dei pazienti con sintomi di classe III che ha mostrato miglioramenti. La variazione mediana del punteggio complessivo del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire a 12 mesi era di 7,8 punti, con la capacità funzionale rimasta stabile.
In totale, 34 pazienti hanno riportato almeno un evento avverso, tra cui cinque reazioni transitorie legate all’infusione e due aumenti transitori degli enzimi epatici ritenuti correlati al trattamento. Il tasso di eventi avversi gravi era del 39%, con un tasso di ospedalizzazioni cardiache di 0,16 per paziente all’anno.
I ricercatori stanno pianificando di valutare ulteriormente nex-z nello studio globale MAGNITUDE, controllato con placebo.
Sarah Cuddy, del Brigham and Women’s Hospital di Boston, che ha discusso i risultati dopo la loro presentazione, esaminando tutti gli sviluppi terapeutici innovativi nel campo dell’ATTR-CM degli ultimi decenni ha evidenziato che il vantaggio di nex-z è quello di mirare direttamente al fegato.
Bibliografia:
Fontana M, Solomon SD, Kachadourian J, et al. CRISPR-Cas9 Gene Editing with Nexiguran Ziclumeran for ATTR Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024 Nov 16. doi: 10.1056/NEJMoa2412309. Epub ahead of print. leggi