Efficace riduzione della lipoproteina (a) con terapie innovative secondo i risultati degli studi ALPACAR-360 e KRAKEN
Due nuovi farmaci mirati alla lipoproteina (a), un piccolo RNA interferente (siRNA) e un agente orale che ne impedisce la formazione, hanno mostrato risultati positivi nei primi studi di fase 2, entrambi presentati a Chicago durante le sessioni scientifiche dell’American Heart Association (AHA) 2024 e pubblicati su “JAMA”. Queste terapie hanno ridotto la Lp(a) di circa l’80% nel follow-up prolungato.
Nello studio ALPACAR-360, che ha testato zerlasiran, Steven Nissen (Cleveland Clinic) e colleghi hanno dimostrato che il siRNA ha abbassato i livelli di Lp(a) fino all’85% in un periodo di follow-up di 36 settimane.
Parallelamente, nello studio KRAKEN, guidato da Stephen Nicholls (Monash University, Adelaide, Australia), l’agente orale muvalaplin ha ridotto la Lp(a) del 70% con il test tradizionale dell’apolipoproteina (a) e oltre l’85% con un test di Lp(a) “intatta”.
Secondo Nicholls, «la Lp(a) svolge un ruolo fondamentale in diverse forme di malattie cardiovascolari e attualmente non ci sono terapie clinicamente approvate specificamente per l’abbassamento della Lp(a)».
«Le terapie in fase di sviluppo sono in gran parte iniettabili e mirano alla produzione di apo(a) nel fegato» ha aggiunto. «Muvalaplin è il primo agente orale sviluppato per abbassare i livelli di Lp(a) che agisce interrompendo il legame di apo(a) con apoB».
In particolare, muvalaplin è un piccolo inibitore selettivo orale di molecole. Il suo meccanismo d’azione si basa sull’interruzione dell’interazione tra l’apolipoproteina B100 (apoB100) e l’apolipoproteina (a), che sono i componenti chiave della Lp(a).
Nicholls ha sottolineato l’importanza di offrire ai pazienti opzioni di trattamento, soprattutto per coloro che preferiscono non assumere farmaci iniettabili.
Muvalaplin, inibitore selettivo orale di molecole
Nello studio KRAKEN, i ricercatori hanno arruolato 233 pazienti con malattie cardiovascolari, diabete o ipercolesterolemia familiare in 43 siti globali. I partecipanti sono stati assegnati casualmente a diverse dosi di muvalaplin o a placebo, con la maggior parte dei pazienti che assumeva statine e agenti antitrombotici.
La Lp(a) è stata misurata utilizzando test tradizionali e test che misurano solo particelle intatte di Lp(a). Dopo 12 settimane di trattamento, la Lp(a) è diminuita significativamente in tutti i gruppi trattati con muvalaplin rispetto al placebo. Inoltre, il 95,9% dei pazienti trattati con la dose da 60 mg e il 96,7% di quelli trattati con 240 mg hanno raggiunto concentrazioni di Lp(a) inferiori a 125 nmol/L, dimostrando l’efficacia del trattamento.
I livelli di fosfolipidi ossidati sono diminuiti significativamente con l’uso di muvalaplin. Nicholls ha sottolineato l’interesse crescente per la comprensione degli effetti del trattamento sui fosfolipidi ossidati, poiché questi sono trasportati su Lp(a) e si ritiene che abbiano un ruolo cruciale nello sviluppo dell’aterosclerosi e della malattia calcifica della valvola aortica.
Zerlasiran, piccolo RNA interferente
Parallelamente, nello studio ALPACAR-360, i ricercatori hanno randomizzato 178 pazienti con livelli elevati di Lp(a) a diverse dosi di zerlasiran o placebo. I risultati hanno mostrato una riduzione significativa della Lp(a) in tutti i gruppi trattati con zerlasiran.
Per i pazienti trattati con zerlasiran 450 mg ogni 24 settimane, si è osservata una riduzione dell’85,6% dei livelli di Lp(a) a 36 settimane, aggiustata per placebo. Analogamente, per coloro che hanno ricevuto 300 mg di zerlasiran ogni 16 settimane o 300 mg ogni 24 settimane, le riduzioni dei livelli di Lp(a) sono state rispettivamente dell’82,8% e dell’81,3%, sempre aggiustate per placebo e misurate a 36 settimane. Inoltre, tra tutte le dosi, i livelli di colesterolo LDL sono calati dal 25% al 32%, mentre le concentrazioni di apoB sono diminuite dal 10% al 15%.
Gli effetti collaterali più comuni sono stati mal di testa, rinofaringite e infezioni del tratto urinario, con reazioni lievi e transitorie al sito di iniezione.
Nissen ha osservato che il rischio di Lp(a) potrebbe seguire un modello simile a quello del colesterolo LDL, con un rapporto praticamente lineare fino quasi a zero. Ha sottolineato che, sebbene abbiano dovuto stabilire un cut-off per le prove attuali, se gli studi sui risultati saranno positivi, potranno essere condotti studi futuri per testare livelli più bassi di Lp(a).
Prospettive future
Attualmente, uno degli obiettivi principali è sensibilizzare pazienti e medici sull’importanza di testare i livelli di Lp(a), poiché nella maggior parte dei paesi tali test non sono coperti dai sistemi sanitari.
Erin Michos, della National’s Lipid Association, ha sottolineato che la necessità di uno screening universale di Lp(a) è fondamentale per identificare e gestire il rischio cardiovascolare. Ha inoltre evidenziato che, anche in assenza di trattamenti disponibili, conoscere i livelli di Lp(a) può aiutare i medici a essere più aggressivi nella gestione di altri fattori di rischio per la malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD).
Studi futuri, come Lp(a)HORIZON con pelacarsen (oligonucleotide antisenso) e OCEAN(a)-Outcomes con AMG890 (siRNA), potrebbero fornire risposte cruciali sull’efficacia di questi nuovi agenti nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari.
Se i risultati saranno positivi, sarà importante determinare cosa si deve intendere per Lp(a) «troppo alta» e in quale fase intervenire con questo tipo di terapie.
Bibliografia:
- Nicholls SJ, Ni W, Rhodes GM, et al. Oral Muvalaplin for Lowering of Lipoprotein(a): A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024 Nov 18:e2424017. doi: 10.1001/jama.2024.24017. Epub ahead of print. leggi
- Nissen SE, Wang Q, Nicholls SJ, et al. Zerlasiran-A Small-Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024 Nov 18:e2421957. doi: 10.1001/jama.2024.21957. Epub ahead of print. leggi