Nei pazienti adulti con glioma di basso grado portatori di mutazioni di IDH, il trattamento con l’inibitore di IDH1/2 vorasidenib si è dimostrato efficace
Nei pazienti adulti con glioma di basso grado portatori di mutazioni di IDH, il trattamento con l’inibitore di IDH1/2 vorasidenib dopo l’intervento chirurgico raddoppia la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto al placebo. Lo evidenziano i risultati di un’analisi di follow-up dello studio di fase 3 INDIGO, presentati di al congresso della Society for NeuroOncology (SNO), a Houston.
Dopo un follow-up mediano di 20 mesi, la mediana della PFS non era ancora stata raggiunta nei pazienti assegnati al trattamento con vorasidenib (range più basso della stima: 22,1 mesi), mentre è risultata di 11,4 mesi nel braccio placebo, con una differenza corrispondente a una riduzione del 65% del rischio di progressione della malattia o morte a favore dell’inibitore (P = 0,00000000013). Analogamente, la mediana del tempo all’intervento successivo (TTNI) non è risultata stimabile nel braccio vorasidenib, mentre è risultata di 20,1 mesi nel gruppo placebo.
«Prolungando il follow-up, il trattamento con vorasidenib ha mostrato un’efficacia robusta e una PFS e un TTNI di maggiore entità (rispetto al placebo, ndr)», ha affermato Ingo K. Mellinghoff, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, durante la sua presentazione. Inoltre, ha aggiunto l’autore, «vorasidenib ha continuatp a dimostrare un profilo di sicurezza gestibile, senza nuovi segnali relativi alla sicurezza, ed è risultato associato a un migliore controllo delle crisi. Il farmaco riduce il volume del tumore e questo effetto è stato osservato anche dopo il crossover dal placebo a vorasidenib».
Beneficio confermato con un follow-up più lungo
I risultati illustrati a Houston da Mellinghoff rispecchiano quelli riportati al meeting dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) nel 2023, quando la mediana della PFS non era ancora stata raggiunta nel braccio vorasidenib (mediana stimata: 27,7 mesi) ed era risultata di 11,1 mesi nel braccio di controllo. In quell’analisi, il TTNI era risultato di 17 mesi nel braccio placebo, ma non ancora stimabile nel braccio vorasidenib.
I risultati dello studio sono serviti come base per l’approvazione di vorasidenib da parte della Food and drug administration all’inizio di quest’anno per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni affetti da oligodendroglioma o astrocitoma di grado 2, IDH-mutato.
In un’altra presentazione al congresso, i risultati di follow-up a lungo termine di uno studio di fase 1 in cui si è valutata una terapia perioperatoria con vorasidenib o l’inibitore di IDH1 ivosidenib in pazienti con glioma diffuso IDH1-mutato sono apparsi promettenti. I pazienti trattati con vorasidenib prima e dopo l’intervento chirurgico, con o senza radioterapia, hanno mostrato una PFS mediana di 41,4 mesi, mentre quelli trattati con ivosidenib una PFS mediana di 38,3 mesi.
Lo studio INDIGO
Lo studio INDIGO (NCT04164901) è un trial multicentrico randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, che ha coinvolto 331 pazienti di almeno 12 anni di età, affetti da oligodendroglioma o astrocitoma di grado 2 con IDH1/2-mutato.
Ulteriori criteri di inclusione comprendevano l’essere stati sottoposti a uno o più interventi chirurgici precedenti per un glioma, una malattia misurabile e nessuna necessità immediata di una chemioterapia o una radioterapia.
I partecipanti sono stati assegnati al trattamento con vorasidenib (braccio sperimentale) o un placebo (braccio di controllo) e trattati fino alla progressione della malattia, momento in cui era possibile effettuare un crossover dal braccio sperimentale a quello di controllo.
L’endpoint primario era la PFS, valutata da revisori indipendenti, mentre il TTNI era l’endpoint secondario chiave. Alla prima analisi ad interim, riportata nel 2023 al congresso dell’ASCO, lo studio ha raggiunto l’endpoint primario e l’aggiornamento presentato ora al congresso della SNO ha fornito una conferma della robustezza del risultato, ha affermato Mellinghoff.
Beneficio di PFS di vorasidenib costante in tutti i sottogruppi
Con un follow-up aggiuntivo, l’Hazard Ratio PFS a favore di vorasidenib è migliorato, passando da 0,39 a 0,35. Inoltre, la landmark analysis ha confermato il vantaggio sostanziale del trattamento con vorasidenib rispetto al placebo, con un tasso di PFS del 77,3% contro 47,3% a 12 mesi e del 58,8% contro 26,7% a 24 mesi.
Il beneficio di PFS fornito dall’inibitore di IDH1/2 è rimasto costante in tutti i sottogruppi prespecificati. Infatti, la mediana di PFS è migliorata con vorasidenib indipendentemente dal volume del tumore al basale o dal tasso di crescita del tumore prima del trattamento.
Per quanto riguarda il TTNI, l’HR riportato da Mellinghoff a Houston (0,25) è risultato quasi identico a quello riportato in precedenza (0,26). Sia il TTNI a 12 mesi (90,3% contro 74,9%) sia quello a 24 mesi (80,3% contro 41,4%) hanno mostrato vantaggi sostanziali a favore di vorasidenib.
Profilo di sicurezza gestibile
Il profilo di sicurezza dell’inibitore è risultato gestibile, ha detto l’autore, anche se gli eventi avversi emergenti dal trattamento di grado ≥3 si sono verificati più frequentemente con vorasidenib (26,9% contro 16%), in particolare per quanto riguarda l’aumento di AST e ALT (ALT: 10,2% contro 1,2%; AST: 4,8% contro 0%), mentre le crisi convulsive hanno mostrato una frequenza simile nei due bracci (4,2% contro 3,1%).
I tassi di interruzione legata a eventi avversi emergenti dal trattamento sono risultati del 4,2% nel braccio vorasidenib e 1,2% nel braccio di controllo.
Il volume del tumore è diminuito dell’1,3% nel braccio vorasidenib, ma è aumentato del 14,4% nel braccio placebo. Mellinghoff ha spiegato che la massa tumorale è aumentata di dimensioni prima di iniziare il trattamento e poi si è ridotta nel braccio vorasidenib. Tra i 61 pazienti che hanno effettuato il crossover al braccio vorasidenib, ha riferito, inoltre, l’autore, il volume del tumore era aumentato del 23,9% prima del crossover rispetto a un aumento dello 0,9% dopo il crossover.
Bibliografia
I.K. Mellinghoff, et al. A global, randomized, double-blinded, phase III study of vorasidenib versus placebo in patients with adult-type diffuse glioma with an IDH1/2 mutation (INDIGO): Updated results. SNO 2024; abstract CTNI-53.