Mieloma multiplo: l’uso delle CAR-T cilta-cel ha aumentato significativamente i tassi di negatività della malattia minima residua
Presentati al congresso dell’American Society of Hematology (ASH) i risultati aggiornati dello studio di fase 3 CARTITUDE-4 che dimostrano che una singola infusione della terapia innovativa a base di cellule CAR-T ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), sviluppata da Johnson & Johnson, ha aumentato significativamente i tassi di negatività della malattia minima residua (MRD), misurata con una sensibilità pari a 10-5, in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario alla lenalidomide che avevano ricevuto da una a tre linee di terapia precedenti, incluso un inibitore del proteasoma (PI), rispetto alla terapia standard a base di pomalidomide, bortezomib e desametasone (PVd) o daratumumab, pomalidomide e desametasone (DPd).
L’MRD è un marcatore prognostico correlato a un prolungamento della sopravvivenza dei pazienti con mieloma multiplo. Questi risultati positivi si aggiungono a quelli presentati di recente all’International Myeloma Society Meeting, dove è stato mostrato che cilta-cel risulta la prima terapia cellulare in grado di prolungare significativamente la sopravvivenza globale (OS) rispetto alle terapie standard.
«La terapia con cilta-cel ha dimostrato di avere un impatto significativo sulla sopravvivenza globale e di essere associata ad un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione rispetto alle terapie standard», ha dichiarato Rakesh Popat, dello University College London Hospitals, NHS Foundation Trust, Londra, Regno Unito, e sperimentatore principale dello studio. «Questi nuovi risultati sul raggiungimento della negatività della MRD mostrano che questa terapia è in grado di indurre risposte profonde rispetto alle terapie standard attualmente disponibili per il mieloma multiplo, confermando i benefici con una singola infusione già in seconda linea».
Lo studio di fase 3 CARTITUDE-4 ha valutato cilta-cel rispetto alle terapie standard PVd o DPd per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario, già dalla seconda linea di terapia. Lo studio ha previsto la randomizzazione di pazienti refrattari alla lenalidomide (cilta-cel, n=208; terapie standard, n=211) che avevano ricevuto da una a tre linee di terapia precedenti, tra cui un PI e un agente immunomodulante (IMiD).
A un follow-up mediano di quasi 3 anni (34 mesi), la negatività della MRD nei pazienti valutabili è stata raggiunta in oltre il doppio dei pazienti trattati con cilta-cel rispetto a quelli trattati con terapie standard (89% contro 38% P < 0,0001). A 2 anni e mezzo (30 mesi), il tasso di risposta completa o superiore con MRD-negatività mantenuta per almeno 12 mesi è risultata cinque volte superiore nei pazienti trattati con cilta-cel rispetto a quelli trattati con le terapie standard (52% contro 10%; P < 0,0001).
È stata inoltre presentata un’analisi post-hoc tra i risultati degli studi CARTITUDE-4 e CARTITUDE-1, che ha confrontato un trattamento precoce con un trattamento in linee avanzate (da una a tre linee vs. più di tre linee di terapia precedenti), dimostrando che i tassi più elevati di MRD-negatività, sopravvivenza libera da progressione (PFS) e OS sono da ricondursi a un utilizzo di questa terapia in linee di trattamento più precoci.
«I risultati dello studio CARTITUDE-4 sono estremamente incoraggianti, data l’importanza terapeutica del raggiungimento della MRD, in quanto marcatore prognostico per il prolungamento della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale. Raggiungere questo risultato dovrebbe essere, quindi, l’obiettivo di ogni trattamento», commenta Edmond Chan, Therapeutic Area Lead Haematology, Johnson & Johnson Innovative Medicine.
«I risultati relativi a cilta-cel sono una conferma del nostro impegno a cambiare radicalmente il trattamento del mieloma multiplo: una singola infusione di questa terapia cellulare ha il potenziale di offrire risposte significativamente più profonde e sostenute che potrebbero ridefinire il panorama terapeutico di una malattia così complessa come il mieloma».
Il profilo di sicurezza di cilta-cel, a un follow-up mediano di quasi 34 mesi nello studio CARTITUDE-4, è stato presentato nel corso dell’International Myeloma Society Annual Meeting (IMS) 2024. Dall’analisi di sicurezza (cilta-cel, n=208; terapie standard, n=208), il 97% dei pazienti in entrambi i bracci ha manifestato eventi avversi di grado 3/4 legati al trattamento, tra i quali la citopenia si è dimostrato il più frequente.
Le infezioni si sono verificate nel 64% dei pazienti nel braccio cilta-cel e nel 76% dei pazienti che hanno ricevuto le terapie standard, di queste il 28% e il 30 di grado 3/4, rispettivamente. Nel braccio cilta-cel ci sono stati sette casi di tumori ematologici secondari, 50 pazienti sono deceduti e, di questi, 21 a causa della progressione della malattia. Un paziente trattato con le terapie standard ha avuto un tumore ematologico secondario, 82 sono deceduti e, di questi, 51 a causa della progressione della malattia.
«Siamo orgogliosi di presentare gli ultimi risultati relativi dello studio CARTITUDE-4 che dimostrano come cilta-cel, la prima terapia cellulare approvata per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo già a partire dalla seconda linea, mostri tassi significativi di remissione a lungo termine, compresi benefici in termini di sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale», aggiunge Jordan Schecter, Vice President, Disease Area Leader, Multiple Myeloma, Johnson & Johnson Innovative Medicine.
«È inoltre sempre più chiaro come il raggiungimento della negatività della MRD sia un parametro fondamentale nello studio della terapia CAR-T nel mieloma. Dalle analisi che abbiamo condotto, abbiamo potuto constatare che i tassi di negatività della MRD più alti sono associati ad un trattamento più precoce».
Sempre nel corso del congresso ASH 2024, sono stati presentati ulteriori dati sugli esiti riferiti dai pazienti (PROs) e sul tempo al peggioramento dei sintomi (TTW) con cilta-cel. Sulla base del sistema Multiple Myeloma Symptom and Impact Questionnaire (MySlm-Q) e dei punteggi del dominio di impatto, i pazienti trattati con cilta-cel hanno riportato un tempo al peggioramento dei sintomi significativamente più lungo rispetto alle terapie standard.
A 3 anni di follow-up, l’83% dei pazienti trattati con cilta-cel non aveva registrato un peggioramento a livello funzionale, rispetto al 69% dei pazienti assegnati alle terapie standard.
Lo studio CARTITUDE-4
CARTITUDE-4 (NCT04181827) è il primo studio di fase 3, randomizzato, in aperto, che ha valutato efficacia e sicurezza di cilta-cel versus PVd o DPd in pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario che hanno ricevuto da una a tre linee di trattamento precedenti, tra cui un PI e un IMiD, nei quali si è verificata progressione della malattia durante l’ultima terapia e refrattarietà a lenalidomide. L’endpoint primario dello studio era la PFS, mentre tra gli endpoint secondari vi erano la sicurezza, l’OS, la negatività della MRD e il tasso di risposta obiettiva (ORR).
Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel)
Nell’aprile 2024, la Commissione Europea (CE) ha approvato un’estensione di indicazione per cilta-cel per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato e refrattario alla lenalidomide che abbiano ricevuto almeno una terapia precedente, tra cui un iMiD e un PI, e abbiano dimostrato una progressione della malattia con l’ultima. Nell’aprile 2024, cilta-cel è stato approvato anche negli Stati Uniti nella medesima indicazione.
Cilta-cel è un’immunoterapia cellulare che consiste nella riprogrammazione delle cellule T autologhe di un paziente attraverso l’integrazione di un transgene codificante per un recettore chimerico di un antigene (CAR) diretto contro l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), capaci di riconoscere, legare e, di conseguenza, eliminare le cellule che esprimono tale antigene bersaglio. Quest’ultimo è espresso principalmente sulla superficie delle cellule neoplastiche del mieloma multiplo, ma anche sulle cellule B in fase maturativa avanzata e sulle plasmacellule.
Il CAR espresso su cilta-cel presenta due siti singoli specifici per BCMA, progettati per conferire un’elevata avidità contro il BCMA umano. Quando si lega alle cellule che esprimono BCMA, il CAR di cilta-cel promuove l’attivazione e l’espansione dei linfociti T con conseguente eliminazione delle cellule bersaglio. Ad oggi, più di 4000 pazienti sono già stati trattati con cilta-cel nel mondo.
Nel dicembre 2017, Janssen ha stipulato un accordo mondiale esclusivo di licenza e collaborazione con Legend Biotech per sviluppare e commercializzare cilta-cel.
Il mieloma multiplo
Il mieloma multiplo è un tumore del sangue ad oggi inguaribile che origina da una tipologia di globuli bianchi, le plasmacellule, che si trovano nel midollo osseo. Nel mieloma multiplo, queste plasmacellule maligne continuano a proliferare, accumulandosi nell’organismo e compromettendo le normali cellule del sangue, oltre a causare spesso danneggiamento delle ossa e altre gravi complicazioni. In Europa, nel 2022 sono state diagnosticate oltre 35.000 persone con mieloma multiplo e sono morti oltre 32.500 pazienti.
Mentre alcuni pazienti con mieloma multiplo non presentano alcun sintomo iniziale, la maggior parte viene diagnosticata proprio a causa dei sintomi che possono includere fratture o dolore alle ossa, riduzione dei globuli rossi, stanchezza, aumento dei livelli di calcio, o insufficienza renale.
Bibliografia
R. Popat, et al. Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-cel) Vs Standard of Care (SoC) in Patients with Lenalidomide (Len)-Refractory Multiple Myeloma (MM) after 1–3 Lines of Therapy: Minimal Residual Disease (MRD) Negativity in the Phase 3 Cartitude-4 Trial. ASH 2024; abstract 1032; leggi
N. Bar, et al. Long-Term Benefits in Patient-Reported Outcomes and Time to Next Anti-Myeloma Therapy of Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-cel) Versus Standard of Care for Patients with Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma: Results from the Phase 3 Cartitude-4 Clinical Trial. ASH 2024; abstract 2002; leggi