Il ricorso a regimi di trattamento contenenti bedaquilina più brevi (6 e 9 mesi) è efficace e sicuro per il trattamento dei pazienti con tubercolosi multiresistente
Il ricorso a regimi di trattamento contenenti bedaquilina più brevi (6 e 9 mesi) è efficace e sicuro per il trattamento dei pazienti con tubercolosi multiresistente (MDR). Questo il responso di uno studio pubblicato su The Lancet Respiratory Medicine.
Razionale e obiettivi dello studio
La gestione della tubercolosi mdr rappresenta una sfida globale, ricordano i ricercatori nell’introduzione allo studio. Fino ad oggi, la malattia veniva trattata con lunghi regimi di farmaci tossici, con esiti scarsi e frequenti perdite al follow-up.
STREAM stage 1, il primo studio internazionale di fase 3 su un nuovo regime per la tubercolosi mdr, ha dimostrato che un regime più breve, della durata di 9 mesi, mostrava risultati non inferiori al regime di 20 mesi raccomandato dall’OMS dal 2011, pur permanendo delle preoccupazioni sulla tossicità.
STREAM stage 2 è stato progettato per valutare se l’inclusione della bedaquilina al posto dell’aminoglicoside kanamicina nel regime abbreviato fosse ugualmente efficace e riducesse l’incidenza di perdita dell’udito dovuta al trattamento riscontrata nella fase 1.
Un secondo regime sperimentale, somministrato per soli 6 mesi, comprendeva bedaquilina per tutta la durata del trattamento e 8 settimane di kanamicina e isoniazide ad alte dosi in una breve fase intensiva.
A 76 settimane dalla randomizzazione, il time point scelto per la valutazione dell’outcome primario di efficacia, entrambi i regimi sperimentali contenenti bedaquilina sono risultati non solo non inferiori, ma anche superiori al regime di 9 mesi, se valutati attraverso l’outcome composito primario e un outcome secondario legato alla tubercolosi.
Questo studio riporta i risultati di efficacia e sicurezza a lungo termine di STREAM stage 2, 132 settimane dopo la randomizzazione, per valutare se i risultati osservati alla settimana 76 fossero stati mantenuti e per valutare se ci fossero problemi di mortalità associati alla bedaquilina, come suggerito dallo studio di fase 2b C208.
STREAM stage 2 è un obbligo specifico legato all’approvazione condizionale dell’Agenzia Europea dei Medicinali della bedaquilina e un requisito post-marketing legato all’approvazione accelerata della Food and Drug Administration statunitense della bedaquilina.
Lo studio riporta anche i dati di la resistenza acquisita a lungo termine, in quanto si è voluta valutare la possibilità di questo evento anche nei regimi di trattamento con bedaquilina di breve durata a seguito dell’interruzione del trattamento, in ragione dell’emivita molto lunga del farmaco.
Disegno dello studio
Lo studio STREAM stage 2, un trial di fase 3, in aperto, randomizzato, di non inferiorità, condotto in 13 siti clinici dislocati in 7 Paesi diversi, ha inizialmente riportato risultati di 76 settimane che mostravano che 2 regimi contenenti bedaquilina (uno di 9 mesi e un altro di 6 mesi) avevano un’efficacia superiore a un regime di controllo di 9 mesi per la TB resistente alla rifampicina.
I partecipanti allo studio avevano un’età pari o superiore a 15 anni, se approvati (altrimenti avevano un’età pari o superiore a 18 anni) ed erano affetti da tubercolosi polmonare con evidenza di resistenza alla rifampicina. Tutti randomizzati, secondo uno schema 1:2:2:2, a uno dei 4 regimi di trattamento seguenti:
– il regime lungo (20 mesi) raccomandato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) dal 2011 al 2018
– il regime di controllo di 9 mesi, composto da moxifloxacina (a dosi superiori allo standard), clofazimina, etambutolo e pirazinamide per 40 settimane, con kanamicina, isoniazide ad alte dosi e protionamide per la fase intensiva di 16 settimane
– il regime orale di 9 mesi con bedaquilina, simile al regime di controllo, con la differenza che 40 settimane di bedaquilina sostituiscono le 16 settimane di kanamicina e la levofloxacina sostituisce la moxifloxacina
– un regime di bedaquilina di 6 mesi, composto da bedaquilina, clofazimina, pirazinamide e levofloxacina prescritte per 28 settimane, integrate da isoniazide ad alte dosi con kanamicina per una fase intensiva di 8 settimane
Gli outcome di efficacia a lungo termine comprendevano: l’outcome sfavorevole alla settimana 132, il tempo all’outcome sfavorevole e il tempo al fallimento probabile o definitivo del trattamento o alla recidiva (FOR) di tubercolosi. Gli outcome di sicurezza a lungo termine includevano la morte per qualsiasi causa e gli eventi avversi.
Un totale di 1436 pazienti è stato sottoposto a screening dal 28 marzo 2016 al 28 gennaio 2020 e 588 sono stati randomizzati ad uno dei regimi di trattamento sopra indicati: 32 al gruppo del regime lungo, 202 al gruppo di controllo di 9 mesi, 211 al regime orale di 9 mesi con bedaquilina e 143 al regime di bedaquilina di 6 mesi.
Risultati principali
Per quanto riguarda il regime lungo, 26 partecipanti sono stati inclusi nella popolazione intention-to-treat modificata (mITT). Alla settimana 132, nei pazienti che avevano iniziato il regime in concomitanza, circa il 36,7% (IC95%: 16,2-57,7) dei pazienti del regime lungo ha sperimentato un outcome sfavorevole rispetto al 31% (IC95%: 20,2-41,7) del gruppo di controllo, con una differenza di 5,7 punti percentuali (IC95%: da -15,5 a 29,9; P =0,62).
Tra i 556 partecipanti ai 3 regimi più brevi, 517 sono stati inclusi nel mITT e 465 nelle analisi per-protocollo. La percentuale di pazienti nella popolazione mITT che ha sperimentato un outcome sfavorevole alla settimana 132 è stata del 19,6% (IC95%: 14,3-24,9) per il regime orale di 9 mesi con bedaquilina e del 29,3% (23,3-36,5) per il regime di controllo di 9 mesi, con una differenza di -9,7 punti percentuali (da -18,7 a -1,8; superiorità P =0,024).
Dati sul tempo al fallimento probabile o definitivo del trattamento o alla recidiva (FOR) di tubercolosi
La percentuale cumulativa di pazienti che hanno sperimentato un evento FOR certo o probabile entro 132 settimane è risultata significativamente ridotta con il regime orale di 9 mesi con bedaquilina (3,1%; IC95%: 1,3-7,2) rispetto al regime di controllo (10,8%; IC95%: 6,9-16,8; log-rank P =0,0041). In base alla classificazione WHO, 168 (86%) dei 196 partecipanti al regime orale sono stati classificati come guariti o hanno completato il trattamento rispetto a 142 (76%) dei 187 partecipanti al regime di controllo (differenza di 9,8 punti percentuali; IC95%: 1,9-17,6; P <0,0001).
Altri risultati
Tra i partecipanti randomizzati simultaneamente nell’analisi mITT, la percentuale stimata di pazienti con outcome sfavorevole alla settimana 132 è risultata significativamente ridotta per il regime di bedaquilina a 6 mesi rispetto al regime di controllo a 9 mesi (differenza: 22,8 punti percentuali; IC95%: 13,7-32,2; superiorità P <0,0001) o al regime orale a 9 mesi con bedaquilina (differenza: 14 punti percentuali; IC95%: 5,1-22,6; superiorità P =0,013).
Safety
Passando ai dati sulla sicurezza dei trattamenti, non si sono verificate differenze tra i regimi per quanto riguarda la percentuale di partecipanti con eventi avversi gravi o severi. I tassi di mortalità sono stati pari a 1,01 (IC95%: 0,48-2,12) per 100 anni-persona nei pazienti trattati con bedaquilina (n=287) contro 1,52 (IC95%: 0,63-3,66) in quelli del regime di controllo (n=140; P =0,49).
Riassumendo
In conclusione, pur con alcuni limiti metodologici intrinseci dello studio (disegno open-label), nel complesso “…i risultati dello studio STREAM stage 2, combinati con i risultati di studi precedenti, mostrano che regimi più brevi contenenti bedaquilina rappresentano una opzione di trattamento efficace e sicura per i pazienti con tubercolosi mdr”, hanno concluso gli autori dello studio. “Questi dati confermano il valore del regime di 9 mesi raccomandato dalle attuali linee guida dell’OMS e supportano l’impiego di un regime di 6 mesi”, hanno aggiunto i ricercatori.
Bibliografia
Goodall RL et al. Long-term efficacy and safety of two short standardised regimens for the treatment of rifampicin-resistant tuberculosis (STREAM stage 2): extended follow-up of an open-label, multicentre, randomised, non-inferiority trial. Lancet Respir Med. Published online October 1, 2024. doi:10.1016/S2213-2600(24)00186-3
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