Psoriasi: benzilamiloride, un derivato del diuretico amiloride, si è dimostrato efficace nell’inibire l’infiammazione cutanea e impedire la proliferazione di cellule anomale
Nei modelli murini di psoriasi, negli xenotrapianti di pelle umana psoriasica e nei campioni di pelle di pazienti coltivati, l’esposizione a benzilamiloride, un derivato del diuretico amiloride, si è dimostrato efficace nell’inibire l’infiammazione cutanea e impedire la proliferazione di cellule anomale, come rilevato da una ricerca pubblicata sulla rivista Science Translational Medicine.
Le cellule della pelle prelevate da pazienti umani con psoriasi, ricostruite in tessuto e innestate su topi immunodeficienti, hanno mostrato una pronunciata iperplasia psoriasiforme quando trattate con una soluzione placebo, ma quando è stato applicato benzilamiloride (o benzamil) non sono state osservate crescite anomale, hanno scritto l’autore senior Peter Marinkovich della Stanford University di Palo Alto, California, e colleghi.
Anche nelle cellule cutanee psoriasiche coltivate il farmaco ha impedito la crescita cellulare guidata dal fattore di crescita epidermico. Inoltre gli studi su animali vivi hanno mostrato un’efficace inibizione dell’infiammazione cutanea con l’utilizzo di benzamil sia per via sistemica che topica.
«Questi studi dimostrano il potenziale dell’inibitore del canale del sodio benzamil come prototipo di una terapia efficace, economica e mirata per l’infiammazione cutanea» hanno sottolineato i ricercatori. «Ricerche future determineranno in ultima analisi la tollerabilità e l’efficacia degli inibitori del canale del sodio per tradurre queste scoperte in clinica».
Identificazione tramite analisi computazionale di profili di espressione genica
Gli autori sono giunti a questa scoperta attraverso un’analisi computazionale di profili di espressione genica pubblicati in precedenza sui trattamenti disponibili per la psoriasi. I risultati (chiamati Prototype Ranked List o PRL) sono stati confrontati con i profili di espressione generati dalle cellule dei pazienti con psoriasi, un approccio che consente di identificare i farmaci che potrebbero funzionare per contrastare l’espressione genica patologica.
Una metanalisi di set di dati disponibili al pubblico da PRL di cute lesionale di 200 pazienti con psoriasi è stata confrontata con quella delle firme di espressione genica di PRL di farmaci. Questo ha portato all’identificazione di benzamil come possibile candidato terapeutico, dal momento che ha mostrato di invertire in modo marcato la segnalazione infiammatoria guidata dai cheratinociti attraverso la down-regulation dei percorsi che coinvolgono la segnalazione epidermica e il cross-talk epidermico-immunitario.
Il farmaco benzamil non è approvato dalla FDA, ma è ampiamente disponibile per scopi di ricerca. È considerevolmente più potente di amiloride, che tuttavia non ha mostrato una potenziale efficacia nella psoriasi. In ogni caso l’efficacia e l’eventuale tossicità di benzamil dovranno essere valutate attraverso ulteriori studi clinici.
Un nuovo percorso su cui intervenire nel trattamento della psoriasi?
Il farmaco esplica il suo effetto antinfiammatorio attraverso l’inibizione di un percorso che coinvolge Rac1 (Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1). Come riferito dagli autori, studi precedenti hanno dimostrato che l’attivazione di Rac1 e del fattore di trascrizione STAT3 specifici dell’epidermide può promuovere un’attività immunitaria anomala mediata dalle interleuchine (IL) 17 e 23 e indurre nei topi un fenotipo molto simile alla psoriasi umana. Nel 2016 uno studio ha rilevato che l’inibizione di Rac1 in un modo diverso era in grado di impedire la crescita e l’infiammazione delle cellule psoriasiche.
«Nel complesso, questa linea di ricerca e il nuovo studio su benzamil indicano che la modulazione del flusso di sodio nei cheratinociti può regolare l’attività di Rac1 riducendo il pH sottomembranoso» hanno osservato gli autori, aggiungendo che ulteriori modifiche alla molecola potrebbero portare a un candidato farmaco ancora migliore.
In ogni caso, anche la molecola immodificata è particolarmente interessante come trattamento topico, dal momento che dovrebbe essere più sicura degli steroidi ad alta potenza che vengono sovente utilizzati per controllare le lesioni psoriasiche, senza inoltre provocare un’indesiderata immunosoppressione sistemica.
Referenze
Winge MCG et al. Repurposing an epithelial sodium channel inhibitor as a therapy for murine and human skin inflammation. Sci Transl Med. 2024 Dec 11;16(777):eade5915.