Sindrome di Dravet: la molecola sperimentale soticlestat, nota anche come TAK-935, ha offerto un beneficio rispetto al placebo sull’endpoint primario
Presentati a Los Angeles, in occasione del meeting annuale dell’American Epilepsy Society (AES) del 2024, i risultati dello studio di fase 3 SKYLINE (NCT04940624) sulla molecola sperimentale soticlestat, nota anche come TAK-935, mostrano che questo farmaco antiepilettico ha offerto un beneficio rispetto al placebo sull’endpoint primario, sebbene non sia stato raggiunto la completa significatività statistica.
Questo studio ha coinvolto bambini e giovani adulti con sindrome di Dravet (DS), offrendo preziose indicazioni sull’efficacia di soticlestat come potenziale terapia aggiuntiva per le crisi associate alla DS.
I risultati hanno rivelato una variazione mediana rispetto al basale della frequenza delle crisi convulsive del -22,16% con soticlestat (n = 73) e del -8,64% con placebo (n = 71) durante l’intero periodo di trattamento (P = 0,061). Nel sottogruppo con mutazioni nel gene SCN1A, la variazione mediana della frequenza delle crisi è stata del -23,34% con soticlestat e del -12,70% con placebo (P nominale = 0,045).
Oltre l’80% dei pazienti portatori di mutazione del gene SCN1A
La sindrome di Dravet è un’encefalopatia epilettica rara caratterizzata da crisi resistenti ai trattamenti e ritardi nello sviluppo, con oltre l’80% dei pazienti portatori di una mutazione del gene SCN1A. Nonostante la recente approvazione di ASM specifici per la DS, molti pazienti continuano a sperimentare convulsioni incontrollate.
La politerapia con più ASM può provocare interazioni farmacologiche e aumentare il rischio di eventi avversi, creando un bisogno urgente di terapie efficaci e ben tollerate.
Lo studio, diretto da Joseph Sullivan, professore di neurologia e pediatria presso l’Università della California di San Francisco, ha mostrato una percentuale di responder al trattamento (riduzione di almeno il 50% delle crisi rispetto al basale) del 27,4% con soticlestat rispetto al 9,9% con placebo (P nominale = 0,008).
Durante il periodo di trattamento di 16 settimane, soticlestat ha dimostrato risultati clinicamente e nominalmente significativi negli endpoint secondari (P < 0,004).
Riduzione dell’ipereccitabilità glutammatergica
Soticlestat è un inibitore potente e selettivo del colesterolo 24-idrossilasi, un enzima prevalentemente espresso nel cervello. Questo enzima ha il ruolo di catabolizzare il colesterolo in 24S-idrossicolesterolo, un processo che porta alla riduzione dell’ipereccitabilità glutammatergica.
Tale meccanismo d’azione risulta fondamentale per la modulazione delle crisi convulsive, rendendo soticlestat un candidato promettente per la gestione delle epilessie farmacoresistenti, come la sindrome di Dravet.
Lo studio SKYLINE, globale e multicentrico, era randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. L’endpoint primario era la variazione percentuale rispetto al basale della frequenza delle crisi convulsive per 28 giorni nei pazienti trattati con soticlestat rispetto al placebo.
Gli endpoint secondari includevano la risposta al trattamento, l’impressione globale di miglioramento del caregiver e clinica, e l’intensità e durata delle crisi gastrointestinali cliniche.
La diagnosi di DS per i partecipanti è stata giudicata indipendentemente dall’Epilepsy Study Consortium. Il periodo di trattamento era di 16 settimane, suddiviso in un periodo di titolazione di 4 settimane e uno di mantenimento di 12 settimane.
Possibilità di entrare nello studio di estensione ENDYMION 2
I partecipanti, di età compresa tra 2 e 21 anni, sono stati randomizzati 1:1 a ricevere soticlestat o placebo due volte al giorno. Inoltre, i partecipanti potevano iscriversi allo studio di estensione ENDYMION 2 (NCT05163314) al termine dello studio.
Dei 144 partecipanti arruolati, 123 (85,4%) hanno completato lo studio, con un’età media di 10,3 anni. La maggior parte dei partecipanti (81,3%) assumeva 3 o più ASM, alcuni seguivano una dieta chetogenica (4,9%) e altri utilizzavano la stimolazione del nervo vago (10,4%). Il numero mediano di farmaci antiepilettici precedenti era 8, evidenziando una popolazione altamente refrattaria. La frequenza mediana delle crisi convulsive per 28 giorni al basale era di 11,13, mentre quella di tutte le crisi era di 17,9.
In conclusione
Questi risultati presentati di recente su soticlestat suggeriscono che la popolazione dello studio in SKYLINE era resistente alla farmacologia, secondo i ricercatori. Inoltre, gli autori hanno notato che i risultati hanno mostrato che soticlestat era ben tollerato, mostrando un profilo di sicurezza coerente con i risultati degli studi precedenti.
Fonte: Murthy V, Khan Y, Castrillo C, et al. Soticlestat as Adjunctive Therapy in Children and Young Adults with Dravet Syndrome: The Phase 3 SKYLINE Clinical Trial. Presented at: AES 2024; Los Angeles, CA.