Il Chmp ha adottato un parere positivo che raccomanda seladelpar per il trattamento della colangite biliare primaria (Pbc) in combinazione con l’acido ursodesossicolico
Il Comitato per i Medicinali per Uso Umano (Chmp) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (Ema) ha adottato un parere positivo che raccomanda seladelpar per il trattamento della colangite biliare primaria (Pbc) in combinazione con l’acido ursodesossicolico (Udca) negli adulti che hanno una risposta inadeguata al solo UDCA, o come monoterapia in coloro che non sono in grado di tollerare l’Udca.
Il parere positivo è stato supportato principalmente dai dati dello studio regstrativo di Fase 3 RESPONSE, controllato con placebo.
In questo studio, il 62% dei partecipanti che assumevano seladelpar ha raggiunto l’endpoint primario di risposta biochimica composita al mese 12, rispetto al 20% dei partecipanti che assumevano placebo. Il trattamento con seladelpar ha portato alla normalizzazione dei valori di ALP nel 25% dei partecipanti allo studio al mese 12. Questo cambiamento non è stato osservato in nessuno dei partecipanti allo studio che hanno ricevuto il placebo.
L’ALP è un marcatore della colestasi che è un fattore predittivo del rischio di trapianto di fegato e di morte. La variazione del punteggio del prurito rispetto al basale al mese 6 era un endpoint secondario chiave; il trattamento con seladelpar ha portato a una riduzione statisticamente significativa del prurito rispetto al placebo. I partecipanti allo studio con prurito da moderato a grave hanno registrato un miglioramento di 3,2 punti su una scala di prurito da 0 a 10 dopo sei mesi di trattamento con seladelpar, rispetto a una riduzione di 1,7 punti con il placebo.
Informazioni sullo studio RESPONSE (NCT04620733)
RESPONSE è uno studio clinico di Fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo, progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di seladelpar in adulti con PBC che hanno mostrato una risposta inadeguata o un’intolleranza al trattamento di prima linea con UDCA. Lo studio ha arruolato 193 partecipanti in diversi siti in tutto il mondo. RESPONSE ha valutato i principali biomarcatori della colestasi, compresi i livelli di ALP, nonché gli endpoint secondari relativi alla funzionalità epatica e alla qualità di vita dei pazienti.
I partecipanti allo studio RESPONSE hanno ricevuto una dose orale giornaliera di 10 mg di seladelpar o un placebo per 12 mesi, con l’obiettivo di misurare le variazioni di ALP e di altri test di funzionalità epatica rilevanti. Lo studio mira a rispondere all’elevato bisogno insoddisfatto di terapie di seconda linea efficaci per i soggetti affetti da PBC, fornendo importanti indicazioni sulla gestione a lungo termine di questa malattia epatica cronica.
Informazioni sulla Pbc
La Pbc è una rara malattia cronica autoimmune dei dotti biliari che colpisce circa 400 persone su un milione: ne sono affetti 25.000-30.000 italiani, soprattutto donne di età superiore ai 30 anni. Può causare danni al fegato e possibile insufficienza epatica se non trattata. La PBC è caratterizzata da un’alterazione del flusso biliare (nota come colestasi) e dall’accumulo di acidi biliari tossici nel fegato, con conseguente infiammazione e distruzione dei dotti biliari all’interno del fegato e aumento dei livelli di ALP, alanina transaminasi (ALT) e gamma-glutamil transferasi (GGT), enzimi che si trovano principalmente nel fegato, nonché della bilirubina totale.
I sintomi più comuni della Pbc sono il prurito cronico e la stanchezza, che in alcuni casi possono essere debilitanti. Gli obiettivi del trattamento per le persone affette da PBC includono la soppressione del danno epatico e la riduzione dei sintomi legati alla colestasi. L’effetto del trattamento sul rallentamento della progressione della malattia è misurato principalmente dal miglioramento dei test biochimici epatici, compresa la normalizzazione dei livelli di fosfatasi alcalina (ALP), un importante marcatore della progressione della malattia nella PBC.
Informazioni su seladelpar
Seladelpar è un agonista orale di PPAR-delta, o delpar, sviluppato per il trattamento della PBC. È stato dimostrato che PPAR-delta regola vie metaboliche e patologie epatiche critiche. I dati preclinici e clinici indicano che seladelpar ha effetti anticolestatici, antinfiammatori, antipruriginosi e antifibrotici.
Seladelpar ha il potenziale per contribuire a soddisfare l’attuale bisogno insoddisfatto delle persone affette da PBC, essendo il primo e unico trattamento che ha ottenuto miglioramenti statisticamente significativi nella risposta biochimica, nella normalizzazione dell’ALP e nel prurito rispetto al placebo. Il prurito è un sintomo comune che può compromettere significativamente la qualità di vita delle persone affette da PBC.
Nell’ambito dell’approvazione accelerata da parte della FDA, Gilead si è impegnata a condurre uno studio di conferma a lungo termine chiamato AFFIRM, che è già stato avviato in persone con cirrosi compensata. Il proseguimento dell’approvazione negli Stati Uniti potrebbe essere subordinato alla verifica dei benefici clinici negli studi di conferma.
Scenario competitivo
Gilead non è l’unico attore nella corsa a terapie efficaci per la PBC. L’altro competitor è il elafibranor, un altro agonista PPAR approvato dall’Fda nel mese di giugno e commercializzato da Ipsen che lo ha ottenuto da Genfit nel 2021 con un esborso di 515 milioni di dollari. Nel mese di luglio il farmaco ha ricevuto il via libera del Chmp e poi è arrivata l’approvazione europea.
L’autorizzazione europea è stata sostenuta dai risultati positivi dello studio di Fase III ELATIVE, che ha dimostrato un beneficio clinico del 47% di elafibranor più UDCA rispetto a placebo più UDCA sull’endpoint primario composito. L’obiettivo primario della risposta alla colestasi è stato definito come fosfatasi alcalina (ALP) <1,67 volte il limite superiore della norma (ULN), una riduzione dell’ALP ≥15% e bilirubina totale ≤ULN dopo un anno. Inoltre, il farmaco ha dimostrato anche un miglioramento del prurito rispetto al placebo.
Per la stessa indicazione per ora rimane in commercio l’acido obeticolico dopo che lo scorso 3 settembre la Commissione Europea ne ha revocato l’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata (AIC condizionata), ratificando la raccomandazione del Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA).
Tale raccomandazione non riporta alcuna preoccupazione sulla sicurezza dell’acido obeticolico e riflette la valutazione del rapporto rischio/beneficio complessivo effettuata dal Comitato, basandosi in gran parte su un singolo studio (il COBALT) randomizzato controllato con placebo, con molteplici limitazioni, e non tiene in adeguata considerazione una grande quantità di evidenze raccolte nella pratica clinica (Real World Evidence, RWE) e il consenso degli esperti.
Mentre a settembre il Tribunale dell’Unione Europea aveva inizialmente sospeso la decisione della CE, mantenendo Ocaliva sul mercato, il 28 settembre l’ente regolatorioeuropeo ha annullato la sospensione, consentendo alla revoca dell’autorizzazione di entrare in vigore immediatamente.
La decisione dell’UE si è allineata a quella di altri enti regolatori regionali. All’inizio del mese, la Fda ha negato una richiesta di approvazione completa di Ocaliva da parte di Intercept Pharmaceuticals, che detiene i diritti del farmaco negli Stati Uniti.
Solo in Italia sono 1.400 le persone che lo utilizzano, seguite in oltre 150 centri di epatologia.