I risultati di uno studio mostrano una correlazione negativa tra livelli elevati di LDL-C e prestazioni cognitive inferiori nei pazienti con sclerosi multipla
I risultati principali di uno studio pubblicato di recente su “Multiple sclerosis and related disorders” mostrano una correlazione negativa tra livelli elevati di LDL-C e prestazioni cognitive inferiori nei pazienti con sclerosi multipla (SM). Inoltre, livelli più elevati di HDL-C sono stati correlati negativamente con alcune misurazioni cognitive, suggerendo un potenziale impatto negativo del metabolismo lipidico sulla funzione cognitiva.
Un’associazione tra le misure lipidiche e il declino cognitivo nei pazienti con sclerosi multipla (SM) era già stata suggerita in precedenti studi. L’obiettivo di questo studio, condotto da Balázs Lőrincz dell’Università Carolina di Praga e colleghi, è stato quello di investigare le relazioni tra il profilo lipidico e la performance cognitiva in una vasta coorte osservazionale di pazienti con SM.
I ricercatori hanno incluso 211 pazienti con SM con 361 coppie di misurazioni lipidiche e cognitive disponibili, effettuate durante il follow-up. Il tempo tra le misurazioni lipidiche e cognitive non superava i 90 giorni. I dati di base sono stati analizzati con il test di correlazione non parametrico di Spearman. Le misurazioni ripetute sono state analizzate utilizzando modelli misti lineari aggiustati per sesso, età, livello di istruzione, stato della terapia modificante la malattia e depressione.
Colesterolo LDL e memoria: una connessione inaspettata
Le analisi di base hanno mostrato una correlazione tra livelli più elevati di colesterolo a bassa densità (LDL-C) e punteggi più bassi al Test di Apprendimento Verbale Categoriale (California Verbal Learning Test, CVLT) (rho = -0,15; p = 0,04), al Test delle Modalità Simbolo-Cifra (Symbol Digit Modalities Test, SDMT) (rho = -0,16; p = 0,02) e al Test Breve di Memoria Visuospaziale Rivisto (Brief Visuospatial Memory Test-Revised, BVMT-R)
(rho = -0,12; p = 0,04).
Inoltre, livelli più elevati di colesterolo ad alta densità (HDL-C) sono stati negativamente correlati con punteggi più bassi al SDMT (rho = -0,16; p = 0,02) e al Test di Aggiunta Seriali Uditivo Paced 3 (Paced Auditory Serial Addition Test-3, PASAT-3) (rho = -0,24; p = 0,03). Le analisi dei modelli misti di misurazioni ripetute hanno confermato un’associazione negativa tra livelli più elevati di LDL-C e punteggi più bassi al CVLT (B = -0,02; p < 0,001, d di Cohen = 0,08) e al BVMT-R (B = -0,01; p = 0,03, d di Cohen = -0,12).
Anche l’associazione negativa tra HDL-C e PASAT-3 è stata confermata (B = -0,18; p = 0,01, d di Cohen = 0,07). Gli aggiustamenti aggiuntivi per la disabilità valutata tramite l’Expanded Disability Status Scale (EDSS) o il Volume Cerebrale Normalizzato (NBV) non hanno modificato sostanzialmente i risultati.
Come sono stati raccolti e interpretati i dati
In questo studio, i ricercatori hanno indagato l’associazione tra i profili lipidici e le misurazioni cognitive nei pazienti con SM. I livelli elevati di LDL-C hanno mostrato una debole ma coerente correlazione con prestazioni cognitive inferiori, suggerendo un impatto negativo del metabolismo lipidico alterato sulla funzione cognitiva nei pazienti con SM.
Tuttavia, la rilevanza fisiopatologica è risultata minima, con le misurazioni lipidiche che spiegano solo una piccola percentuale della varianza nelle prestazioni cognitive. I ricercatori hanno anche osservato una tendenza all’associazione tra livelli più elevati di HDL-C e punteggi inferiori al PASAT-3, contrariamente agli effetti neuroprotettivi precedentemente suggeriti.
Il campione dello studio consisteva per il 69,7% di donne, l’età media dei pazienti era di 41,55 anni ( deviazione standard [SD] = 10.29) e la durata media della malattia era di 10,89 anni (SD = 10,11) al basale. Il 64% dei pazienti utilizzava terapie modificanti la malattia (DMT) di moderata efficacia, il 15% era in trattamento con DMT ad alta efficacia e il 21% non era trattato con DMT.
Il colesterolo totale medio (TC) era di 5,19 mmol/l (SD 1.13 mmol/l), il LDL-C medio era di 2,66 mmol/l (SD 1.22 mmol/l), e l’HDL-C medio era di 1,35 mmol/l (SD 0.58 mmol/l). Il punteggio mediano dell’Expanded Disability Status Scale (EDSS) era 2,0 (intervallo inter quartile [IQR] 0,5–3,5). Solo una piccolissima percentuale di pazienti (<0,5%) utilizzava farmaci ipolipemizzanti.
Le valutazioni cognitive sono state effettuate da due neuropsicologi presso il Centro per la SM dell’Ospedale Universitario Generale di Praga. Il gruppo di test neuropsicologicamente più completo e validato è la batteria Minimal Assessment of Cognitive Functions in MS (MACFIMS). Una versione più breve e quindi più accessibile di questa batteria è la Brief International Cognitive Assessment in MS (BICAMS).
Lőrincz e colleghi hanno utilizzato la versione adattata e validata in lingua ceca della batteria BICAMS per la valutazione cognitiva, che include: SDMT, Test di Apprendimento Verbale Categoriale (CVLT) con caratteristiche simili al Test di Apprendimento Verbale della California, Test di Memoria Visuospaziale Breve Rivisto (BVMT-R). Inoltre, è stato eseguito il Test di Aggiunta Seriali Uditivo Paced 3 (PASAT-3). La depressione è stata valutata tramite l’Inventario della Depressione di Beck-II (BDI-II).
I prelievi di sangue a digiuno o non a digiuno sono stati ottenuti nella pratica clinica di routine. Kit di reagenti diagnostici (Cholesterol Liquicolor e HDL Liquicolor) sono stati utilizzati per misurare TC, HDL-C e trigliceridi (TG) nel siero. LDL-C è stato ottenuto utilizzando l’equazione di Friedewald.
Misurazioni in risonanza magnetica e neuropsicologiche, dettagli tecnici
Le misurazioni MRI sono state ottenute durante il follow-up regolare nella pratica clinica di routine presso il Dipartimento di Radiologia dell’Ospedale Universitario Generale di Praga. È stato eseguito un protocollo standardizzato utilizzando un unico scanner 3T.
Il protocollo includeva 3D magnetizzazione preparata a due gradienti rapidi di acquisizione (MP2RAGE) per la mappatura T1, insieme a 3D recupero di inversione fluida attenuata (FLAIR-SPACE) e gradiente di acquisizione preparata alla magnetizzazione (MPRAGE). Il volume cerebrale è stato stimato dalla scansione MPRAGE utilizzando l’applicazione di ricerca precedentemente descritta MorphoBox.
Gli scienziati hanno usato il linguaggio di programmazione R per l’analisi dei dati. È stata utilizzata l’interfaccia R Studio. L’analisi statistica demografica è stata eseguita con il pacchetto TableOne. Il pacchetto LME4 è stato utilizzato per l’analisi del modello lineare misto. Per la valutazione della distribuzione è stato utilizzato il test di Shapiro-Wilk. Le variabili non normalmente distribuite sono state trasformate logaritmicamente.
Le misurazioni lipidiche e cognitive al basale sono state correlate utilizzando il test di correlazione non parametrico Spearman rank. Inoltre, il rho-quadrato è stato calcolato per stimare la percentuale di varianza nella performance cognitiva spiegata dalla covarianza delle misurazioni lipidiche.
Considerando le misurazioni ripetute durante il follow-up, i ricercatori hanno adattato un modello lineare misto con un intercetto casuale per paziente e utilizzato i dati cognitivi come variabile dipendente. Il modello è stato aggiustato per sesso, età, stato di trattamento modificante la malattia e depressione.
I trattamenti con bassa o moderatamente alta efficacia sono stati raggruppati, mentre altri trattamenti ad alta efficacia sono stati considerati separatamente. Per affrontare la preoccupazione che individui con intelligenza superiore performassero meglio nei test cognitivi, i modelli sono stati aggiustati anche per livello di istruzione.
Sono stati eseguiti modelli aggiuntivi aggiustati anche per i punteggi della Scala dello Stato di Disabilità Espansa o NBV. Poiché solo una piccola percentuale di pazienti utilizzava farmaci ipolipemizzanti, questo non è stato considerato un fattore rilevante per l’analisi. La procedura di Benjamini-Hochberg è stata utilizzata per controllare il tasso di falsi positivi e il valore p < 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.
Sfide e limiti dello studio
I ricercatori riconoscono le limitazioni dello studio, principalmente la sua natura retrospettiva, la mancanza di misurazioni di follow-up in tutti i pazienti inclusi e l’assenza di una valutazione cognitiva completa che copra tutti i domini cognitivi rilevanti.
Un altro fattore limitante è che gli individui con prestazioni intellettuali superiori tendono ad avere valori lipidici più bassi e stili di vita più sani, il che potrebbe potenzialmente distorcere i risultati. Per mitigare questi effetti di confondimento, i ricercatori hanno aggiustato i modelli statistici per gli anni di istruzione formale.
Lőrincz e colleghi affermano di essere consapevoli della possibilità di errori di Tipo 1 dato il gran numero di modelli utilizzati e le piccole dimensioni degli effetti. Pertanto, i risultati sono stati corretti per il tasso di falsi positivi, portando alla perdita di significatività statistica per alcune associazioni. Infine, sono state investigate solo misurazioni lipidiche di base, quindi studi futuri dovrebbero impiegare dati lipidomici più dettagliati e incorporare periodi di follow-up più lunghi.
In conclusione, questo studio conferma l’associazione tra un profilo lipidico avverso e una peggiore performance cognitiva nei pazienti con SM, indipendentemente dall’atrofia cerebrale. Tuttavia, il grado di rilevanza fisiopatologica è risultato minimo, con le misurazioni lipidiche che spiegano solo una piccola percentuale della varianza nelle prestazioni cognitive.
Bibliografia:
Lőrincz B, Motýl J, Friedová L, et al. Lipid measures are associated with cognitive functioning in multiple sclerosis patients. Mult Scler Relat Disord. 2024;91:105879. doi: 10.1016/j.msard.2024.105879. leggi