Linfoma a grandi cellule B ricaduto/refrattario, con epcoritamab oltre la metà dei pazienti con risposta completa ancora vivo e non progredito a 3 anni
Dopo 3 anni di follow-up, i pazienti con linfoma a grandi cellule B ricaduti o refrattari trattati con l’anticorpo bispecifico epcoritamab continuano a mostrare risposte profonde e durature. Lo confermano i nuovi risultati aggiornati dello studio di fase 1/2 EPCORE NHL-1, presentati di recente a San Diego in occasione del congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).
Dopo un follow-up mediano di 37,1 mesi, oltre la metà dei pazienti che aveva ottenuto una risposta completa è risultato ancora in remissione e la mediana della risposta completa ha superato i 3 anni.
Malattia difficile da trattare
Il linfoma a grandi cellule B ricaduto/refrattario è una malattia difficile da trattare, specie nei casi in cui si ha una ricaduta precoce o che da subito non rispondono al trattamento, fin dalla prima linea. C’è grande bisogno, quindi, di nuove terapie più efficaci per questi pazienti.
Epcoritamab è un anticorpo bispecifico CD20xCD3 già approvato per il trattamento dei pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica. Si tratta del primo bispecifico approvato con somministrazione sottocutanea e dall’ottobre scorso il farmaco è disponibile anche in Italia e rimborsato dal Servizio sanitario nazionale per questa indicazione.
L’approvazione si è basata proprio sui risultati dello studio EPCORE NHL-1. Le presentazioni precedenti dello studio hanno dimostrato che la monoterapia con epcoritamab produce risposte profonde e durature, con un profilo di sicurezza gestibile, nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario.
Al congresso americano, Julie M. Vose, dello University of Nebraska Medical Center di Omaha, e i colleghi hanno riportato i risultati aggiornati di efficacia e sicurezza a lungo termine dello studio, con un follow-up a 3 anni.
Lo studio EPCORE NHL-1
Lo studio EPCORE NHL-1 (NCT03625037) è un trial multicentrico internazionale che ha arruolato pazienti con linfoma a grandi cellule B recidivato/refrattario (tra cui linfoma a grandi cellule B, linfoma a cellule B di alto grado, linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B e linfoma follicolare di grado 3B), CD20-positivo. I pazienti eleggibili dovevano avere un performance status ECOG non superiore a 2 ed essere stati sottoposti in precedenza ad almeno due linee di terapia sistemica, comprendenti almeno un anticorpo monoclonale anti-CD20. Inoltre, era consentito un precedente trattamento con cellule CAR-T.
I partecipanti sono stati trattati con epcoritamab in cicli di 28 giorni (due dosi di step-up da 0,16 mg e 0,8 mg, seguite dalla dose piena, pari a 48 mg) per via sottocutanea secondo lo schema posologico approvato (una volta alla settimana per i primi tre cicli, ogni 2 settimane dal quarto al nono ciclo e una volta al mese a partire dal decimo ciclo) e il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia o al manifestarsi di una tossicità inaccettabile. Durante il primo ciclo è stata somministrata una profilassi con corticosteroidi per mitigare il rischio di eventi avversi.
L’endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (ORR) secondo i criteri di Lugano, mentre gli endpoint secondari chiave comprendevano la durata della risposta (DOR), il tempo di risposta, la sopravvivenza globale (OS), il tasso di risposta completa, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sicurezza/tollerabilità.
I risultati di efficacia presentati al congresso di San Diego si basano sulla valutazione degli sperimentatori.
Pazienti altamente pretrattati
Nella coorte di espansione dello studio, alla quale si riferiscono i risultati presentati al congresso, sono stati arruolati e trattati con epcoritamab in monoterapia complessivamente 157 pazienti (di cui l’89% affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B).
L’età mediana era di 64 anni e il 60% dei pazienti era di sesso maschile.
Riguardo ai trattamenti già effettuati, il numero mediano di precedenti linee di terapia era pari a 3 (range: 2-11), il 61% dei pazienti aveva mostrato una refrattarietà primaria e il 75% era risultato refrattario ad almeno due linee consecutive di trattamento. Inoltre, il 39% dei pazienti era stato trattato in precedenza con cellule CAR-T.
Pochi pazienti progrediti dopo un anno di trattamento
Al momento del cut-off dei dati (3 maggio 2024), 19 pazienti (il 12%) erano ancora in trattamento con epcoritamab.
Le ragioni principali di interruzione del trattamento sono risultate la progressione della malattia (in 91 pazienti, il 58%) e gli eventi avversi (in 26 pazienti, il 17%).
Da segnalare che dei pazienti rimasti in trattamento con il bispecifico per almeno un anno, pochi sono andati in progressione; cinque su 47 (11%) nel secondo anno di trattamento e due su 29 (7%) dopo i 24 mesi. «Per i pazienti in remissione completa dopo un anno di trattamento con epcoritamab, il rischio di progressione o recidiva è risultato comunque è basso», ha osservato Derenzini.
Risposte profonde e durature
Il trattamento con epcoritamab ha permesso di ottenere risposte rapide e durature.
Con un follow-up mediano di 37,1 mesi (range: da 0,3+ a 45,5), l’ORR e il tasso di risposta completa valutato dagli sperimentatori sono risultati rispettivamente del 59% e 41% e la mediana della DOR è risultata di 20,8 mesi (IC al 95% 13,0-32,0). Nel gruppo di pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B, l’ORR e il tasso di risposta completa sono risultati rispettivamente del 50% e 44% e la mediana della DOR non era ancora stata raggiunta al momento dell’analisi (IC al 95% 10,6-NR).
Nei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa, la durata mediana della risposta completa è risultata di 36,1 mesi (IC al 95% 20,2-non raggiunta [NR]), secondo gli autori la più lunga finora registrata con un anticorpo bispecifico.
Fra i complete responders, oltre il 60% dei pazienti vivi a 3 anni
La PFS mediana è risultata complessivamente di 4,2 mesi (IC al 95% 2,8-5,5), ma molto superiore tra coloro che hanno ottenuto una risposta completa e pari a 37,3 mesi (IC al 95% 26,0-NR), con una stima del 53% di pazienti ancora in vita e non in progressione a 36 mesi.
L’OS mediana è risultata di 18,5 mesi (IC al 95% 11,7-27,7) nella popolazione complessiva, mentre fra coloro che hanno ottenuto una risposta completa non era ancora stata raggiunta al momento dell’analisi (IC al 95% 36,4-NR). A 36 mesi, gli autori hanno stimato che il 63% dei pazienti che avevano avuto una completa al trattamento fosse ancora in vita.
Inoltre, a 36 mesi il 75% dei complete responders non aveva avuto necessità di iniziare una nuova terapia anti-linfoma.
Possibile sospendere senza perdere la risposta
Gli autori hanno presentato anche un’interessante analisi relativa a 15 pazienti in risposta completa che hanno sospeso temporaneamente il trattamento con epcoritamab, per almeno 6 settimane (tempo mediano di sospensione: 70,5 giorni; range: 48-257 giorni), per lo più a causa di eventi avversi.
Il dato interessante è che alla successiva valutazione di imaging, dopo la ripresa della terapia, tutti avevano mantenuto la risposta. «Nonostante l’interruzione del trattamento, tutti i pazienti hanno mantenuto la remissione completa, il che da un lato conferma la profondità e la stabilità della risposta che si ottiene con epcoritamab e dall’altro ci dice che, qualora vi siano le ragioni cliniche per effettuare un’interruzione del trattamento, questa è fattibile, con l’idea poi di riprenderlo alla risoluzione della sintomatologia», ha detto Derenzini.
Di questi pazienti, sei avevano campioni disponibili per la valutazione della malattia minima residua (MRD) alla ripresa del trattamento e tutti sono risultati MRD-negativi.
Correlazione fra MRD-negatività e PFS
Dei 119 pazienti totali nei quali la MRD era valutabile, 54 (il 45%) sono risultati MRD negativi.
L’MRD-negatività è risultata correlata alla PFS. Infatti, in una landmark analysis esplorativa condotta il primo giorno del ciclo 3, il 98% dei pazienti valutabili (40 su 41) era MRD-negativo e i tassi di PFS a 36 mesi sono risultati del 52% tra i pazienti MRD-negativi e 18% tra quelli MRD-positivi.
Profilo di sicurezza confermato
Il profilo di sicurezza complessivo, riferiscono la Vose e i colleghi, è risultato coerente con i dati riportati in precedenza.
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni sono rimasti la sindrome da rilascio di citochine (CRS) (51%; 32% di grado 1, 16% di grado 2 e 3% di grado 3), l’affaticamento (25%) e la piressia (25%). Da segnalare che i tassi di CRS e di tossicità neurologiche (ICANS) sono rimasti invariati rispetto ai report precedenti.
Eventi avversi emergenti dal trattamento fatali sono stati segnalati in 20 pazienti (13%), di cui 10 deceduti per COVID-19 e tre deceduti dopo la precedente presentazione dei dati, per una polmonite da COVID-19, un’insufficienza d’organo (non correlata a epcoritamab) e una polmonite (anch’essa non ritenuta correlata a epcoritamab).
Tassi di eventi infettivi stabili nel tempo
Va sottolineato che i tassi di infezioni di grado 3 o superiore sono rimasti stabili nel tempo. Il 73% dei pazienti rimasti in trattamento con epcoritamab per almeno 2 anni non ha sviluppato infezioni di grado 3 dopo 2 anni. L’incidenza delle citopenie di grado 3 o superiore è stata più alta (27%) durante le prime 8 settimane di trattamento, ma è diminuita, e risultata compresa tra lo 0% e il 13%, nei successivi periodi di 12 settimane fino alla settimana 144.
Infine, i livelli di immunoglobulina G sono diminuiti di una mediana di circa il 20% dopo l’inizio del trattamento con epcoritamab (mediana basale: 540,0 mg/dl) e sono rimasti stabili nel tempo.
Bibliografia
J.M. Vose, et al. 3-Year Update from the Epcore NHL-1 Trial: Epcoritamab Leads to Deep and Durable Responses in Relapsed or Refractory Large B-Cell Lymphoma. ASH 2024; abstract 4480. leggi