Imlunestrant migliora la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla terapia standard nei pazienti affetti da tumore della mammella avanzato positivo per il recettore degli estrogeni (ER+) ed HER2 negativo (HER-)
Il trattamento con il degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD) orale di nuova generazione imlunestrant migliora la sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla terapia standard nei pazienti affetti da tumore della mammella avanzato positivo per il recettore degli estrogeni (ER+) ed HER2 negativo (HER-), progredito durante o dopo la terapia endocrina e con tumore ESR1 mutato. Inoltre, imlunestrant in associazione con l’inibitore di CDK4/6 abemaciclib è superiore alla terapia standard indipendentemente dallo stato mutazionale di ESR1.
Lo dimostrano i risultati dello studio di fase 3 EMBER-3 presentati all’ultimo San Antonio Breast Cancer Symposium (SABC) e pubblicati in contemporanea sul New England Journal of Medicine.
Nella popolazione di pazienti con malattia ESR1-mutata, la PFS mediana è risltata di 5,5 mesi nel braccio trattato con imlunestrant in monoterapia e di 3,8 mesi nel braccio della terapia standard, con una riduzione del rischio di progressione o morte del 62% a favore del trattamento sperimentale.
Jhaveri Komal del Memorial Sloan Kettering Cancer Center e del Weill Cornell Medical College di New York, che ha presentato i dati al convegno, tuttavia ha precisato che nella popolazione complessiva dello studio con imlunestrant in monoterapia non è stato osservato alcun beneficio in termini di PFS. L’aggiunta di abemaciclib a imlunestrant ha però migliorato la PFS in modo significativo indipendentemente dallo stato mutazionale di ESR1.
Imlunestrant e lo studio EMBER-3
Imlunestrant è un degradatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERD) e antagonista del recettore degli estogeni orale di nuova generazione, con penetrazione cerebrale.
Il trial EMBER-3 (NCT04975308) è uno studio multicentrico internazionale, randomizzato in aperto che ha valutato l’efficacia della terapia con imlunestrant in monoterapia rispetto a una terapia endocrina standard scelta dal medico e al trattamento con imlunestrant somministrato in associazione a abemaciclib, in pazienti con tumore della mammella ER+ ed HER2- localmente avanzato o metastatico, progredito dopo un trattamento con un inibitore dell’aromatasi da solo o in combinazione con un inibitore di CDK4/6.
Lo studio ha arruolato 874 pazienti che sono stati assegnati in modo casuale in rapporto 1:1:1 a uno dei tre bracci di trattamento: con imlunestrant da solo alla dose di 400 mg al giorno (331), con la terapia standard a base di fulvestrant 500 mg o exemestane 25 mg (330) e con abemaciclib alla dose di 150 mg due volte al giorno più imlunestrant a 400 mg al giorno (213).
Gli endpoint primari erano la PFS valutata dallo sperimentatore con imlunestrant rispetto alla terapia standard tra i pazienti con mutazioni di ESR1, con imlunestrant rispetto alla terapia standard in tutti i pazienti e con imlunestrant-abemaciclib rispetto a imlunestrant in tutti i pazienti sottoposti a randomizzazione. Gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza globale (OS) e la sicurezza.
Caratteristiche dei pazienti ben bilanciate nei gruppi
Le caratteristiche dei partecipanti al basale in generale erano ben bilanciate tra i bracci.
L’età mediana era di 61 anni (range: 28-87) nel braccio di imlunestrant in monoterapia, 62 anni (range: 27-89) nel braccio dello SOC e 62 anni (range: 36-87) nel braccio della combinazione abemaciclib-imlunestrant.
Complessivamente nei tre bracci, il 99% dei pazienti era costituito da donne. Inoltre, la percentuale di pazienti con tumore ESR1-mutato era del 42%, del 36% e del 32% rispettivamente nei bracci imlunestrant, terapia standard e abemaciclib-imlunestrant.
Risultati di efficacia
Tra i pazienti con tumore ESR1-mutato, la PFS mediana è risultata significativamente più lunga con imlunestrant in monoterapia rispetto alla terapia standard (Hazard Ratio [HR] 0,62; IC al 95% 0,46-0,82; P < 0,001). Per contro, considerando nel complesso le coorti trattate con il farmaco sperimentale e con la terapia standard non sono state osservate differenze con una PFS mediana rispettivamente di 5,6 mesi e 5,5 mesi (HR 0,87; IC al 95% 0,72-1,04; P = 0,12).
Invece, la PFS è risultata significativamente più lunga nel braccio della combinazione di abemaciclib più imlunestrant rispetto a quella del braccio trattato con solo imlunestrant. La PFS mediana è risultata infatti di 9,4 mesi con la combinazione e di 5,5 mesi con la monoterapia (HR 0,57; IC al 95% 0,44-0,73; P < 0,001). Per di più, il vantaggio in termini di PFS osservato con abemaciclib-imlunestrant è stato riscontrato sia nei pazienti con malattia ESR1-mutata (HR 0,53; 95% CI, 0,35-0,80) sia in quelli con ESR1 wild-type (HR 0,59; IC al 95% 0,43-0,81).
Sebbene i dati di OS non fossero maturi al momento del cut-off dei dati, gli sperimentatori hanno osservato che la terapia con il solo imlunestrant è risultata associata a un’OS migliore se confrontata alla terapia standard tra i pazienti con tumore ESR1-mutato (HR 0,55; IC al 95% 0,35-0,86; P = 0,008) e in tutti i pazienti (HR 0,69; IC al 95% 0,50-0,96).
Profilo di sicurezza generalmente favorevole
Imlunestrant in monoterapia ha mostrato un profilo di sicurezza generalmente favorevole.
La sicurezza è stata valutata su 859 pazienti che hanno iniziato il trattamento: 327 nel braccio imlunestrant, 324 nel braccio standard of care e 208 nel braccio imlunestrant–abemaciclib.
Gli sperimentatori hanno concluso che il profilo di sicurezza di imlunestrant è risultato simile a quello della terapia standard e quello della combinazione imlunestrant–abemaciclib è risultato simile a quello noto della combinazione fulvestrant-abemaciclib.
La percentuale di pazienti con almeno un evento avverso emergente dal trattamento è stata dell’83% nel braccio di monoterapia con imlunestrant, dell’84% nel braccio della terapia standard e del 98% nel braccio abemaciclib-imlunestrant.
Inoltre, la percentuale di pazienti con eventi emergenti dal trattamento di grado 3 o superiore è stata rispettivamente del 17%, del 21% e del 49%. Quelli più comuni nel braccio di monoterapia con il farmaco sperimentale sono stati affaticamento (23%), diarrea (21%), nausea (17%), artralgia (14%) e aumento dell’AST (13%). Quelli più comuni nel braccio trattato con lo standard of care sono stati artralgia (14%), affaticamento (13%), nausea (13%), aumento dell’AST (13%) e anemia (13%) e nel braccio abemaciclib-imlunestrant sono stati diarrea (86%), nausea (49%), neutropenia (48%), anemia (44%) e affaticamento (39%).
Bibliografia
K.L. Jhaveri et al. Imlunestrant, an oral selective estrogen receptor degrader (SERD), as monotherapy & combined with abemaciclib, for patients w/ ER+, HER2- advanced breast cancer (ABC), pretreated w/ endocrine therapy (ET): Results of the phase 3 EMBER-3 trial. SABCS 2024; abstract GS1-01. leggi
K.L Jhaveri, et al.Imlunestrant with or without abemaciclib in advanced breast cancer. N Engl J Med. Published online December 11, 2024. doi:10.1056/NEJMoa2410858. leggi