Mirikizumab ha migliorato gli esiti nei pazienti con malattia di Crohn attiva da moderata a grave con precedente fallimento della terapia standard
Mirikizumab ha migliorato gli esiti nei pazienti con malattia di Crohn attiva da moderata a grave con precedente fallimento della terapia standard, risultando sicuro ed efficace sia nell’induzione che nel mantenimento, secondo uno studio randomizzato di fase III pubblicato su The Lancet. Lo studio ha anche dimostrato che l’anticorpo monoclonale non era inferiore a ustekinumab e che nei pazienti che in precedenza avevano fallito con le terapie biologiche, c’era una tendenza numerica verso tassi di risposta più elevati con mirikizumab rispetto a ustekinumab.
Tra gli oltre 1.000 pazienti nella popolazione di efficacia, il 38% di quelli che assumevano mirikizumab ha raggiunto l’endpoint composito della risposta clinica all’esito riportato dal paziente (PRO) alla settimana 12 e della risposta endoscopica alla settimana 52 rispetto al 9% di quelli che assumevano placebo (p<0,0001), hanno riferito Marc Ferrante degli ospedali universitari di Lovanio in Belgio, e colleghi.
Inoltre, il 45,4% dei partecipanti trattato con mirikizumab ha raggiunto l’altro endpoint primario della risposta clinica PRO alla settimana 12 e la remissione clinica dell’indice di attività della malattia di Crohn (CDAI) alla settimana 52 rispetto al 19,6% dei pazienti trattati con placebo (p<0,0001).
Mirikizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega specificamente alla subunità p19 dell’interleuchina (IL)-23 ed è attualmente approvato per il trattamento della colite ulcerosa.
“Questi risultati rafforzano l’importanza dell’IL-23 nel guidare la patogenesi della malattia di Crohn e suggeriscono che mirikizumab è un trattamento con un profilo beneficio-rischio favorevole nei pazienti con malattia di Crohn attiva da moderata a grave, indipendentemente dal precedente fallimento delle terapie biologiche”, hanno scritto Ferrante e il team.
Gli autori hanno anche affermato che mirikizumab ha raggiunto la non inferiorità rispetto a ustekinumab per la remissione clinica da parte del CDAI alla settimana 52, ma la superiorità rispetto a ustekinumab non è stata raggiunta nella risposta endoscopica alla settimana 52, con il tasso di risposta endoscopica osservato per ustekinumab superiore al previsto sulla base di studi precedenti. Tuttavia, nei pazienti che in precedenza avevano fallito con le terapie biologiche, c’era una tendenza numerica verso tassi di risposta più elevati con mirikizumab rispetto a ustekinumab, hanno aggiunto.
Thomas P. Chapman e Jack Satsangi, entrambi dell’Università di Oxford in Inghilterra, hanno osservato che il disegno dello studio treat-through ha permesso ai ricercatori di valutare l’induzione e il mantenimento senza ri-randomizzare i pazienti, e questo “potrebbe migliorare la comprensione degli effetti del trattamento a lungo termine, anche nei non-responder iniziali”, anche se differisce dalla pratica clinica, in cui i medici non continuerebbero un farmaco che non ha mostrato un beneficio precoce.
“Le strategie treat-to-target nella malattia di Crohn sottolineano l’importanza della guarigione endoscopica per migliorare l’esito, ma questo rimane difficile da raggiungere”, hanno scritto Chapman e Satsangi, osservando che meno di un quarto dei pazienti (23,5%) che hanno ricevuto mirikizumab ha avuto una remissione endoscopica dopo 1 anno.
VIVID-1 è stato uno studio globale di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, controllato con placebo e con controllo attivo, treat-through.
Lo studio ha arruolato pazienti adulti in 324 siti (ospedali o centri medici, studi clinici e siti di ricerca clinica) in 33 paesi in Europa, Asia, Nord America, America Centrale, Sud America e Australia.
Lo studio VIVID-1 ha seguito 1.065 adulti con malattia di Crohn da moderata a grave da 324 siti in 33 paesi da luglio 2019 ad agosto 2023. L’età media era di 36 anni, il 55% erano uomini, il 71,7% erano bianchi e il 25% erano asiatici. Tutti i partecipanti non hanno tollerato, non hanno risposto o hanno perso la risposta ad almeno una terapia biologica o convenzionale approvata.
La durata media della malattia di Crohn è stata di 7,4 anni. Quasi la metà (48,5%) ha avuto un precedente fallimento della terapia biologica, il 45,7% ha avuto un precedente fallimento dell’inibitore del TNF e l’11,5% ha avuto un precedente fallimento dell’anti-integrina. Poco meno di un terzo (30,5%) utilizzava corticosteroidi e il 27,3% utilizzava immunomodulatori.
In un rapporto 6:3:2, 579 partecipanti sono stati randomizzati a ricevere mirikizumab, 287 a ricevere ustekinumab e 199 a ricevere placebo per 12 settimane di induzione. Mirikizumab è stato somministrato per via endovenosa a 900 mg alle settimane 0, 4 e 8, quindi 300 mg sono stati somministrati per via sottocutanea ogni 4 settimane fino alla settimana 52. I partecipanti a ustekinumab hanno ricevuto circa 6 mg/kg per via endovenosa alla settimana 0 seguiti da 90 mg per via sottocutanea ogni 8 settimane fino alla settimana 52.
Gli endpoint coprimari che valutavano la superiorità del mirikizumab rispetto al placebo erano endpoint compositi: risposta clinica del risultato riferito dal paziente (PRO) alla settimana 12 e risposta endoscopica alla settimana 52 (risposta endoscopica-composita), e risposta clinica PRO alla settimana 12 e remissione clinica del Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) alla settimana 52 (remissione clinica CDAI-composita). Sono state calcolate le differenze di rischio aggiustate e il confronto è stato eseguito tramite il test di Cochran-Mantel-Haenszel.
A 12 settimane, gli 80 partecipanti al placebo che non hanno auto-riferito un miglioramento clinico sono passati a mirikizumab ma mascherati.
Risultati
Entrambi gli endpoint coprimari sono stati raggiunti: la risposta endoscopica composita è stata raggiunta in 220 (38,0%) dei 579 pazienti trattati con mirikizumab rispetto a 18 (9,0%) dei 199 trattati con placebo (99,5% CI 20,6–36,8; p<0,0001). La remissione clinica composita CDAI è stata raggiunta in 263 (45,4%) dei 579 pazienti trattati con mirikizumab rispetto a 39 (19,6%) dei 199 pazienti trattati con placebo (99,5% CI 15,9–35,6; p<0,0001). I tassi di incidenza di eventi avversi complessivi e interruzioni nei pazienti trattati con mirikizumab erano inferiori rispetto al placebo. L’evento avverso più comune nei tre gruppi è stato il COVID-19.
Eventi avversi gravi sono stati segnalati in 65 (10,3%) dei 630 pazienti trattati con mirikizumab, 33 (10,7%) dei 309 pazienti trattati con ustekinumab e 36 (17,1%) dei 211 pazienti trattati con placebo. Ci sono stati tre decessi durante VIVID-1, uno nel gruppo ustekinumab e due nel gruppo placebo, incluso uno in un non-responder al placebo che è passato a mirikizumab dopo la settimana 12. Nessuno dei decessi è stato considerato correlato al farmaco in studio. Gli autori evidenziano che la sicurezza di mirikizumab nella malattia di Crohn era coerente con il suo noto profilo favorevole.
Mirikizumab ha quindi dimostrato di essere superiore al placebo per 10 endpoint secondari, tra cui la risposta clinica riferita dal paziente alla settimana 12, la risposta endoscopica alle settimane 12 e 52, la remissione endoscopica alla settimana 12, la remissione clinica da parte di CDAI alle settimane 12 e 52, la risposta clinica da parte di PRO alla settimana 12 e la remissione clinica senza corticosteroidi da parte di CDAI alla settimana 52 e variazione della valutazione funzionale della terapia per malattie croniche-affaticamento dal basale alla settimana 12.
Gli autori concludono che mirikizumab si è dimostrato sicuro ed efficace come trattamento di induzione e mantenimento per i pazienti affetti da malattia di Crohn attiva da moderata a grave che presentavano intolleranza, risposta inadeguata o perdita di risposta alla terapia standard.
Prof Marc Ferrante et al., Efficacy and safety of mirikizumab in patients with moderately-to-severely active Crohn’s disease: a phase 3, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled, treat-through study.