Oltre 12 milioni di persone nel mondo sono cronicamente infette dal virus dell’epatite D (HDV) grave forma di epatite virale verso la quale servono nuove terapie
Oltre 12 milioni di persone nel mondo sono cronicamente infette dal virus dell’epatite D (HDV) grave forma di epatite virale verso la quale servono terapie per rallentare la progressione della malattia. Al momento non sono ancora disponibili trattamenti efficaci per eradicare l’HDV anche se negli ultimi anni ci sono stati diversi progressi in termini di conoscenza della malattia e nuove terapie. Lo spiegano chiaramente ricercatori americani in una review pubblicata su Microrganism.
Caratteristiche dell’HDV
Il virus dell’epatite D (HDV), scoperto nel 1977, infetta cronicamente in tutto il mondo e causa la forma più grave di epatite virale, accelerando la progressione verso la cirrosi e aumentando il rischio di carcinoma epatocellulare (HCC). HDV è un piccolo virus, a RNA a singolo filamento, satellite che richiede la co-infezione con il virus dell’epatite B (HBV) per replicarsi. È infatti un virus difettivo che utilizza le proteine superficiali dell’HBV (HBsAg) per entrare negli epatociti attraverso il trasportatore sodio/bile (NTCP).
Il genoma dell’HDV codifica due proteine (HDAg-S e HDAg-L) necessarie per la replicazione e l’assemblaggio del virione. La replicazione dell’HDV sfrutta le macchine cellulari dell’ospite, rendendo difficile identificare target terapeutici efficaci.
La prevalenza stimata tra i portatori di HBsAg è tra lo 0,8% e il 15%, con aree ad alta endemicità in Africa, Asia, l’Amazzonia, l’Europa dell’Est e il Pacifico occidentale. La vaccinazione contro l’HBV è fondamentale per prevenire l’HDV.
Evoluzione della malattia
L’infezione può essere acquisita come co-infezione con HBV o come super-infezione in portatori cronici di HBV. La co-infezione spesso porta a una risoluzione spontanea, mentre la super-infezione diventa cronica nel 90% dei casi, con una rapida progressione della malattia. L’HDV può sopprimere la replicazione dell’HBV, dominando il quadro clinico. L’infezione cronica da HDV accelera la fibrosi epatica e aumenta il rischio di HCC fino a tre volte rispetto alla mono-infezione da HBV.
Diagnosi e monitoraggio
La diagnosi dell’infezione da HDV si basa sulla ricerca degli anticorpi anti-HDV e sulla conferma tramite HDV RNA quantitativo. Gli anticorpi IgM e IgG possono rimanere positivi anche dopo la risoluzione spontanea dell’infezione. Le sfide nella diagnosi includono la scarsa conoscenza della malattia, le limitate opzioni terapeutiche e l’accesso difficile ai test specifici per HDV.
I pazienti con HBV dovrebbero essere valutati almeno una volta per l’HDV, in particolare se presentano HBV DNA basso/indosabile ma ALT elevata.
La fibrosi epatica viene valutata principalmente mediante elastografia transitoria (TE) o biopsia epatica. Test sierologici non invasivi come APRI e FIB-4, utilizzati per l’HBV, non sono affidabili per l’HDV. Due test specifici per HDV, il punteggio delta-fibrosi e il delta-4-fibrosi, sono stati sviluppati e validati.
Popolazioni ad alto rischio includono persone che fanno uso di droghe iniettabili, lavoratori del sesso, uomini che hanno rapporti con uomini, e pazienti con esposizioni iatrogene. Il monitoraggio di chi ha infezione cronica da HDV include ecografie semestrali per valutare la progressione della fibrosi e il rischio di HCC. In caso di anomalie ecografiche, si utilizzano TAC o risonanza magnetica.
L’infezione cronica da HDV spesso porta a cirrosi entro 5 anni e a HCC entro 10 anni. I pazienti con infezione HBV/HDV richiedono il trapianto di fegato a un’età media più giovane rispetto ai mono-infetti da HBV. Nonostante l’elevata gravità, gli esiti post-trapianto sono simili tra i due gruppi.
Trattamento
L’interferone pegilato (PEG-IFN) è l’unico trattamento universalmente utilizzato per sopprimere la replicazione dell’RNA dell’HDV e migliorare l’infiammazione e la fibrosi epatica. Questo trattamento dura 12-18 mesi, ma i tassi di cura rimangono bassi (23-57% dopo 48 settimane di terapia) e non migliorano significativamente con l’aggiunta di analoghi nucleos(t)idici. Inoltre, la terapia con PEG-IFN è limitata da una scarsa tollerabilità e da numerosi effetti avversi, tra cui neutropenia, trombocitopenia e sintomi neuropsichiatrici. E’ infatti controindicato in pazienti con malattia epatica avanzata o gravi comorbilità extraepatiche.
Circa il 50% dei pazienti sperimenta ricadute entro 9 anni dalla fine del trattamento.
Nuove terapie antivirali in sviluppo, che agiscono su aspetti specifici della replicazione virale dell’HDV, mostrano risultati promettenti in combinazione con il PEG-IFN per la soppressione a lungo termine dell’RNA dell’HDV. Questi trattamenti includono bulevirtide (che blocca l’ingresso dell’HDV), lonafarnib (che impedisce l’assemblaggio dell’HDV) e REP-2139 (che impedisce l’esportazione dell’HDV).
Buleviritide (BLV)
BLV è un lipopeptide sintetico che blocca l’ingresso delle particelle HDV negli epatociti. Studi clinici hanno dimostrato che BLV è ben tollerato e riduce significativamente l’HDV RNA, specialmente in combinazione con PEG-IFNa. Nonostante il successo, la monoterapia con BLV non influisce sui livelli di HBsAg, e la sua efficacia non sembra dipendere dalla dose somministrata.
Nel trial di fase II MYR202, combinando BLV con TDF, si è osservata una risposta virologica in oltre il 50% dei pazienti, ma molti hanno mostrato recidive dopo il trattamento. MYR203 ha confermato l’efficacia del BLV in combinazione con PEG-IFNa, evidenziando che una dose maggiore di BLV non migliora i risultati. Lo studio di fase III MYR301 ha dimostrato un miglioramento di ALT e RNA dell’HDV, ma non una riduzione di HBsAg.
Real-world studies hanno confermato la sicurezza ed efficacia del BLV, con risposte virologiche nel 76% dei pazienti e miglioramenti biochimici. BLV è stato approvato in Europa nel 2023 per l’HDV ed è considerato promettente anche per pazienti con cirrosi compensata e controindicazioni all’IFN. Rimangono sfide nel predire la non risposta al trattamento e nell’ottenere una riduzione di HBsAg. BLV, soprattutto in combinazione con PEG-IFNa, rappresenta un passo avanti nella gestione dell’HDV.
Lonafarnib (LNF)
LNF è un inibitore della farnesil-transferasi che impedisce l’assemblaggio delle particelle HDV. Studi iniziali hanno mostrato una riduzione dell’HDV RNA, ma sono comuni effetti collaterali gastrointestinali. L’aggiunta di ritonavir migliora la tollerabilità e l’efficacia.
REP-2139
REP-2139 agisce impedendo l’esportazione delle particelle HDV. Sebbene promettente, è ancora in fase di sperimentazione.
Secondo gli autori della revisione, i nuovi antivirali specifici per HDV offrono speranze per una gestione più efficace. Bulevirtide, approvato in Europa, è una delle terapie più promettenti, ma la sua mancanza di impatto sui livelli di HBsAg rimane una sfida.
Queste considerazioni sottolineano l’urgenza di sviluppare strategie di prevenzione, diagnostica precoce e trattamenti più efficaci per questa forma di epatite altamente aggressiva.
Poonam Mathur et al., Chronic Hepatitis D Virus Infection and Its Treatment: A Narrative Review Microorganisms. 2024 Oct 29;12(11):2177. doi: 10.3390/microorganisms12112177.leggi