Trombocitopenia immune: secondo nuovi studi, risposte piastriniche raddoppiate e più rapide con rilzabrutinib
I risultati positivi dello studio registrativo di fase 3 LUNA 3 con rilzabrutinib in adulti con trombocitopenia immune (ITP) persistente o cronica, una rara malattia immuno-mediata, rafforzano il profilo di efficacia e sicurezza di rilzabrutinib, un inibitore orale, reversibile e covalente della tirosin-chinasi di Bruton (BTK), e supportano ulteriormente il suo potenziale come trattamento first in class per la ITP.
La risposta piastrinica è stata raggiunta nel 65% dei pazienti (86) che hanno ricevuto rilzabrutinib rispetto al 33% dei pazienti (23) trattati con il placebo. Lo studio ha raggiunto sia l’endpoint primario, con rilzabrutinib che ha dimostrato una risposta piastrinica duratura nel 23% dei pazienti adulti con ITP rispetto allo 0% nel braccio placebo (P < 0,0001), sia gli endpoint secondari chiave, tra cui la riduzione del sanguinamento, il numero di settimane con risposta piastrinica, la diminuzione della necessità di utilizzare una terapia di salvataggio e i miglioramenti della fatica fisica e dei parametri relativi alla qualità della vita.
Questi risultati sono stati presentati al 66° Congresso Annuale della Società Americana di Ematologia (ASH), che si è svolto a San Diego.
«Le persone che convivono con la trombocitopenia immune e che non possono tollerare o non rispondono ai farmaci finalizzati ad aumentare il conteggio delle piastrine sono a rischio di sanguinamento incontrollato e spesso devono sopportare gli effetti collaterali degli steroidi e delle altre terapie disponibili. Una percentuale significativa di questi pazienti soffre anche di fatica cronica e di una qualità della vita compromessa.
I robusti effetti terapeutici che ho visto nei pazienti dello studio LUNA 3 rispetto a tutti i parametri di malattia, inclusi miglioramenti clinicamente significativi e sostenuti della conta delle piastrine, dei parametri relativi alla qualità della vita e della riduzione del sanguinamento, sono incoraggianti, con un profilo di sicurezza favorevole», ha affermato David Kuter, Direttore dell’Ematologia Clinica presso il Massachusetts General Hospital e Professore di Medicina presso la Harvard Medical School di Boston, nonché autore dello studio.
Nello studio registrativo LUNA 3, i pazienti adulti con ITP persistente o cronica e conta piastrinica notevolmente bassa (mediana di 15.000/μl) hanno ricevuto rilzabrutinib 400 mg per somministrazione orale due volte al giorno (133 pazienti) o placebo (69 pazienti) per un massimo di 24 settimane, seguite da un periodo di 28 settimane in aperto, e hanno ottenuto i seguenti risultati:
- La risposta piastrinica (definita come ≥50.000/μl o ≥30.000–<50.000/μl e raddoppiata rispetto al basale) è stata raggiunta nel 65% dei pazienti (86) che hanno ricevuto rilzabrutinib rispetto al 33% dei pazienti (23) trattati con placebo.
- L’endpoint primario di risposta piastrinica duratura, definito come la proporzione di partecipanti in grado di raggiungere una conta piastrinica pari o superiori a 50.000/μl per almeno 8 delle ultime 12 settimane del trattamento in cieco di 24 settimane in assenza di terapia d’emergenza, è stato raggiunto nel 23% dei pazienti (31) che hanno ricevuto rilzabrutinib rispetto allo 0% dei pazienti con placebo (P < 0,0001).
- Per i periodi combinati in doppio cieco e in aperto, la risposta duratura è stata raggiunta nel 29% (n=38) dei pazienti randomizzati a rilzabrutinib al cutoff dei dati. I risultati di ulteriori pazienti dopo la data di cutoff non sono ancora stati analizzati.
- Miglioramenti significativi sono stati osservati con rilzabrutinib rispetto al placebo nel sanguinamento (basati sull’Immune Thrombocytopenic Purpura Bleeding Score), con una variazione media (SE) dal basale alla settimana 25 di –0,04 (0,02) rispetto a 0,05 (0,02; P = 0,0006).
- I pazienti trattati con rilzabrutinib hanno mostrato una probabilità circa tre volte maggiore di raggiungere una risposta piastrinica rispetto ai pazienti trattati con placebo (HR 3,1; IC al 95% 1,9-4,9; P < 0,0001) e un tempo mediano alla prima risposta piastrinica di 36 giorni rispetto al tempo mediano non raggiunto dai pazienti con placebo. Tra i pazienti che hanno risposto al trattamento con rilzabrutinib, il tempo mediano alla risposta è stato di 15 giorni.
- Rilzabrutinib ha ridotto significativamente la necessità di una terapia di salvataggio del 52% rispetto al placebo (P = 0,0007)
- Miglioramenti rilevanti e clinicamente significativi nella fatica fisica (basati sull’Immune Thrombocytopenic Purpura Patient Assessment Questionnaire ITP-PAQ Item 10 score) sono stati osservati nei pazienti trattati con rilzabrutinib dal basale alla settimana 13 con una variazione media dei minimi quadrati (LS) di 8,0 rispetto a –0,1 per il placebo (differenza media LS 8,1, P = 0,01). Il miglioramento della fatica è stato sostenuto fino alla settimana 25 ed è stato notato anche nei pazienti che non hanno avuto una risposta piastrinica duratura, insieme a miglioramenti in altri parametri relativi alla qualità della vita.
Il profilo di sicurezza di rilzabrutinib è stato coerente con gli studi precedenti. I tassi di eventi avversi sono stati simili nei pazienti che ricevevano rilzabrutinib e nei pazienti che ricevevano placebo; gli eventi avversi più comuni correlati al trattamento con rilzabrutinib sono stati lievi/moderati (grado 1/2), inclusi diarrea (23%), nausea (17%), mal di testa (8%) e dolore addominale (6%).
Rilzabrutinib è un farmaco sperimentale e la sua sicurezza ed efficacia non sono ancora state pienamente valutate da parte delle autorità regolatorie. Rilzabrutinib è attualmente in fase di revisione regolatoria negli Stati Uniti e nell’Unione Europea. La FDA statunitense ha fissato al 29 agosto 2025 la data per l’approvazione.
Oltre che nell’ITP, rilzabrutinib è in fase di studio in una varietà di malattie immuno-mediate. All’ASH sono stati presentati anche i risultati positivi di uno studio di fase 2 su rilzabrutinib nell’anemia emolitica autoimmune da anticorpi caldi (wAIHA) e i dati di studi preclinici nell’anemia falciforme.
Lo studio LUNA 3
LUNA 3 (NCT04562766) è uno studio di fase 3 randomizzato, multicentrico, che valuta l’efficacia e la sicurezza di rilzabrutinib rispetto al placebo in pazienti adulti e adolescenti con ITP persistente o cronica.
I pazienti hanno ricevuto rilzabrutinib 400 mg per somministrazione orale o placebo due volte al giorno, per un periodo di trattamento in doppio cieco di 12-24 settimane, seguito dal trattamento in aperto di 28 settimane e poi un follow-up di sicurezza di 4 settimane o un periodo di estensione a lungo termine.
La parte dello studio sugli adolescenti è in corso. L’endpoint primario è la risposta piastrinica duratura, definita come la proporzione di partecipanti in grado di raggiungere conte piastriniche pari o superiori a 50.000/μL per almeno 8 delle ultime 12 settimane del periodo di trattamento in cieco di 24 settimane in assenza di terapia di salvataggio. Gli endpoint secondari includono il numero di settimane con una risposta piastrinica e il tempo di risposta, l’uso della terapia di salvataggio, lo score relativo alla fatigue e lo score relativo al sanguinamento.
Rilzabrutinib
Rilzabrutinib è un inibitore orale, reversibile e covalente della BTK che ha il potenziale per essere un trattamento first e best in class per diverse malattie immuno-mediate e infiammatorie. La BTK, espressa dalle cellule B, dai macrofagi e da altre cellule immunitarie, svolge un ruolo cruciale nei processi infiammatori e immuno-mediati. Con l’applicazione della tecnologia TAILORED COVALENCY® di Sanofi, rilzabrutinib può inibire selettivamente la BTK, riducendo potenzialmente il rischio di effetti collaterali.
Rilzabrutinib ha ottenuto la Fast Track designation dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento dell’ITP nel novembre 2020 e aveva precedentemente ricevuto la designazione di farmaco orfano.
Inoltre, l’inibitore è in fase di studio in una varietà di malattie immuno-mediate, tra cui la trombocitopenia immune, l’anemia emolitica autoimmune da anticorpi caldi (fase 2), l’asma (fase 2), l’orticaria cronica spontanea (fase 2).
Rilzabrutinib è attualmente in fase di sperimentazione clinica e la sua sicurezza ed efficacia non sono state ancora pienamente valutate da alcuna autorità regolatoria.
Informazioni sulla ITP
La trombocitopenia immune (ITP) è una rara e complessa patologia ematologica autoimmune, caratterizzata da una bassa conta piastrinica (meno di 100.000/μl), risultante sia dalla distruzione delle piastrine sia dalla diminuzione della produzione di piastrine. Oltre ai lividi e al sanguinamento, che possono portare a episodi emorragici potenzialmente fatali come l’emorragia intracranica, le persone che vivono con l’ITP possono sperimentare trombosi arteriosa o venosa.
Spesso sperimentano anche sintomi facilmente trascurati che compromettono significativamente la loro qualità della vita, come fatica inspiegabile, ansia o depressione e compromissione cognitiva. Grazie ai suoi molteplici meccanismi d’azione che hanno come bersaglio le cellule B e i macrofagi, per l’attivazione dei quali la BTK gioca un ruolo chiave, e potenzialmente altre vie infiammatorie, rilzabrutinib può intervenire sui meccanismi sottostanti responsabili di una vasta gamma di complicazioni dell’ITP.