Il trattamento con navtemadlin, un potente inibitore selettivo della proteina MDM2, ripristina la funzione di p53 in modo efficace in pazienti con mielofibrosi recidivante o refrattaria
Il trattamento con navtemadlin, un potente inibitore selettivo della proteina MDM2 (proteina che svolge un ruolo di regolatore negativo del gene oncosoppressore p53), ripristina la funzione di p53 in modo sicuro ed efficace nei pazienti con mielofibrosi recidivante o refrattaria ai JAK-inibitori, in misura superiore alla migliore terapia attualmente disponibile. Lo evidenziano i risultati dello studio di fase 3 BOREAS, presentati di recente a San Diego (Usa) al 66° congresso annuale dell’American Society of Hematology (ASH).
In questo studio, la monoterapia con navtemadlin è risultata sicura ed efficace, dimostrando un’efficacia clinicamente rilevante e suggestiva di una possibile attività disease-modifying. I tassi di SVR35 e TSS50 alla settimana 24 sono risultati rispettivamente tre volte e due volte superiori con navtemadlin rispetto alla migliore terapia attualmente disponibile, suffragando questo nuovo approccio terapeutico basato sull’inibizione di MDM2 in pazienti con mielofibrosi recidivante o refrattaria ai JAK-inibitori.
«Dallo studio sono emerse, alla settimana 24, un’efficacia e una sicurezza clinicamente rilevanti per navtemadlin, con una riduzione del volume splenico di almeno il 35% (SVR35) quasi tre volte maggiore e una riduzione due volte maggiore del punteggio totale dei sintomi di almeno il 50% (TSS50)», ha dichiarato John O. Mascarenhas, del Tisch Cancer Institute di New York, ha presentando i risultati al congresso.
Razionale d’impiego di navtemadlin in pazienti con mielofibrosi
I pazienti affetti da mielofibrosi recidivante o refrattaria al trattamento con JAK-inibitori presentano una prognosi sfavorevole, con una sopravvivenza globale (OS) mediana di 11-13 mesi.
La mielofibrosi è caratterizzata da un’eccessiva produzione della proteina MDM2, un regolatore negativo chiave dell’oncosoppressore p53, nelle cellule progenitrici CD34+.
Navtemadlin è un potente inibitore selettivo di MDM2, disponibile per via orale, che ripristina la funzione di p53. Negli studi preclinici, il farmaco ha dimostrato di indurre l’apoptosi delle cellule della mielofibrosi CD34+ con TP53 wild-type attraverso la modulazione delle proteine della famiglia BCL-2. Inoltre, in uno studio di fase 2, l’inibitore di MDM2 ha mostrato un’attività clinicamente significativa e un potenziale disease-modifying in pazienti affetti da mielofibrosi recidivante o refrattaria ai JAK-inibitori.
Lo studio BOREAS
L’obiettivo dello studio BOREAS (NCT03662126) era valutare l’efficacia e la sicurezza della monoterapia con navtemadlin rispetto alla migliore terapia disponibile. A tale scopo, sono stati reclutati 183 pazienti con mielofibrosi primaria o secondaria recidivante o refrattaria ai JAK-inibitori provenienti da 23 Paesi; la migliore terapia disponibile poteva includere una monoterapia o un trattamento di combinazione a base di idrossiurea, chemioterapia, farmaci immunomodulatori e cure di supporto.
I partecipanti sono stati randomizzati, secondo un rapporto 2:1, al trattamento con navtemadlin 240 mg in monoterapia (123 pazienti) o con la migliore terapia disponibile (60 pazienti).
Tutti i pazienti erano stati sottoposti a un periodo di wash-out dai JAK-inibitori prima della terapia ed era permesso il cross-over alla settimana 24 o in caso di progressione della malattia. Il 40% dei pazienti assegnati alla migliore terapia disponibile è passato al trattamento con navtemadlin durante lo studio.
L’endpoint primario era rappresentato dalla riduzione del volume splenico di almeno il 35% (SVR35) alla settimana 24, documentato mediante risonanza magnetica/Tc. L’endpoint secondario chiave, invece, era rappresentato dalla riduzione del punteggio totale dei sintomi di almeno il 50% (TSS50) alla settimana 24 valutato mediante il MFSAF v4.0 (un questionario aggiornato, utilizzato per misurare e monitorare i sintomi nei pazienti affetti da mielofibrosi come dolore, affaticamento, febbre, prurito e altri sintomi legati alla disfunzione ematologica e alla progressione della malattia, NdR).
Caratteristiche dei pazienti
Le caratteristiche di base dei partecipanti erano ben bilanciate tra i due bracci.
Il 34% dei pazienti era a rischio intermedio-1, il 50% a rischio intermedio-2 e il 15% a rischio elevato secondo la classificazione DIPSS. ll volume mediano della milza era pari a 2310 cm³ e il punteggio totale dei sintomi (TSS) mediano pari a 20,8.
I partecipanti erano stati già trattati con da una a sei terapie in precedenza e il 99% di essi era stato trattato con ruxolitinib.
Il tempo mediano dalla diagnosi iniziale di mielofibrosi era di 47,6 mesi. Il 34% dei pazienti aveva una conta piastrinica inferiore a 100×10⁹/l, il 48% presentava fibrosi del midollo osseo di grado 3, il 70% era portatore della mutazione driver JAK2V617F e il 77% era portatore di almeno una mutazione associata a un elevato rischio molecolare (almeno due nel 23% dei casi).
Risposta splenica tre volte superiore con navtemadlin
Alla settimana 24, il 15% dei pazienti assegnati a navtemadlin ha raggiunto l’endpoint primario (SVR35) rispetto al 5% dei pazienti assegnati alla migliore terapia disponibile (P = 0,08).
Inoltre, la percentuale di pazienti che ha ottenuto un TSS50 è raddoppiata nel braccio trattato con navtemadlin: 24% contro 12% (P = 0,05).
In più, il tempo mediano di permanenza nello studio è stato oltre due volte superiore con navtemadlin rispetto alla migliore terapia disponibile: 15,6 mesi contro 6,5 mesi.
Safety soddisfacente
Gli eventi avversi di grado 3/4 emersi a seguito del trattamento osservati più comunemente con navtemadlin sono stati la trombocitopenia (37%), l’anemia (29%) e la neutropenia (24%). Tuttavia, i livelli medi di piastrine ed emoglobina sono rimasti relativamente stabili con navtemadlin, ha sottolineato Mascarenhas.
Gli eventi avversi gastrointestinali sono stati per lo più di grado 1 o 2 e sono stati descritti come «prevedibili nella loro insorgenza e di breve durata».
Il commento allo studio
Nel commentare i risultati, l’autore ha rimarcato come lo studio BOREAS abbia dimostrato l’efficacia e la sicurezza del farmaco dal punto di vista sia ematologico sia non ematologico.
«L’enfasi nello sviluppo di questo farmaco è focalizzata sul suo impiego precoce nell’algoritmo di trattamento per i pazienti con risposta subottimale a ruxolitinib», ha affermato Mascarenhas.
Lo sperimentatore ha aggiunto che lo studio BOREAS è stato interrotto prima del completamento dell’arruolamento al solo scopo di concentrare attenzione e risorse sullo studio POESIS (NCT06479135), un trial di fase 3 in cui si valuteranno la sicurezza e l’efficacia di navtemadlin e ruxolitinib rispetto a placebo e ruxolitinib in pazienti con mielofibrosi mai trattati con JAK-inibitori e con risposta subottimale a ruxolitinib.
Bibliografia
J.O. Mascarenhas, et al. Results from the randomized, multicenter, global phase 3 BOREAS study: navtemadlin versus best available therapy in JAK inhibitor relapsed/refractory myelofibrosis. ASH 2024; abstract 1000. leggi