Crohn: un inibitore orale sperimentale della Janus chinasi (JAK), filgotinib, non ha raggiunto la maggior parte degli endpoint primari in uno studio di fase 3
Un inibitore orale sperimentale della Janus chinasi (JAK), filgotinib, non ha raggiunto la maggior parte degli endpoint primari in uno studio di fase 3, DIVERSITY, condotto su pazienti con malattia di Crohn da moderato a grave e pubblicato su Lancet Gastroenterology & Hepatology. Tuttavia, un esperto ha suggerito che i risultati deludenti potrebbero essere dovuti a problemi nel disegno dello studio.
Nei due studi di induzione dello studio DIVERSITY, una dose di 200 mg di filgotinib ha soddisfatto solo uno dei quattro endpoint primari relativi alla remissione clinica e alla risposta endoscopica, come riportato da Ian Beales, dell’Università dell’East Anglia a Norwich, Inghilterra, e dai suoi coautori.
Tra i pazienti precedentemente trattati con un biologico, una percentuale significativamente maggiore di coloro che hanno ricevuto il JAK inibitore ha raggiunto la remissione clinica dopo 10 settimane di terapia di induzione rispetto a quelli trattati con placebo (30% contro 18%, p=0,0039).
Tuttavia, lo stesso non si è verificato nello studio sui pazienti mai trattati con biologici (33% contro 26%, p=0,096). Inoltre, l’endpoint coprimario della risposta endoscopica non è stato raggiunto in nessuno dei due gruppi.
Alla fine della fase di mantenimento dello studio, tuttavia, entrambi gli endpoint sono stati soddisfatti nei pazienti che hanno ricevuto una dose giornaliera di 200 mg di filgotinib rispetto al placebo.
Dopo 58 settimane, i tassi di remissione clinica erano del 44% contro il 26% (p=0,038), mentre il 30% contro il 9% ha ottenuto la remissione endoscopica (p=0,0038).
Tuttavia, analizzando i risultati secondo il Crohn’s Disease Activity Index (CDAI), la dose di 200 mg ha mostrato un beneficio per la remissione clinica solo nelle fasi di induzione e mantenimento. Una dose inferiore di 100 mg non ha mostrato alcun beneficio in nessuna delle due fasi dello studio.
“Il trattamento con filgotinib è stato ben tollerato e non sono emersi nuovi segnali di sicurezza”, hanno affermato gli autori dello studio. Il farmaco è approvato in Europa per l’artrite reumatoide e la colite ulcerosa.
In un editoriale di accompagnamento, Mark Ainsworth dell’Ospedale Universitario di Odense in Danimarca, ha evidenziato diverse limitazioni nel disegno dello studio DIVERSITY che potrebbero aver mascherato l’efficacia di filgotinib nei pazienti con malattia di Crohn.
Valutare la risposta endoscopica alla settimana 10 potrebbe essere stato troppo precoce, ha osservato. A confronto, negli studi di induzione riusciti con upadacitinib per il Crohn, U-EXCEL e U-EXCEED, l’efficacia è stata valutata solo alla settimana 12.
Inoltre, permettere dosi significative di corticosteroidi per un massimo di 14 settimane nei partecipanti allo studio DIVERSITY potrebbe aver determinato alti tassi di risposta al placebo, oscurando l’effetto di filgotinib. Negli studi con upadacitinib, i corticosteroidi sono stati ridotti progressivamente dopo la settimana 4 e la maggior parte dei pazienti li aveva sospesi entro la settimana 11, prima della valutazione dell’efficacia clinica ed endoscopica.
Infine, gli studi con upadacitinib hanno utilizzato dosi più alte per l’induzione rispetto al mantenimento, mentre nello studio DIVERSITY è stata usata la stessa dose in entrambe le fasi. Questo dosaggio potrebbe essere stato semplicemente insufficiente, ha suggerito Ainsworth.
“È la fine per filgotinib nel trattamento della malattia di Crohn?” si chiede Ainsworth. “Possiamo concludere che filgotinib, come tofacitinib, funziona per la colite ulcerosa ma non per il Crohn?” Il fatto che upadacitinib sia efficace per il Crohn potrebbe dipendere da differenze nella selettività per i diversi sottotipi di Janus chinasi.
“Tuttavia, come sottolineato, fattori legati al disegno dello studio potrebbero aver reso difficile dimostrare un effetto di filgotinib in questo contesto particolare”, ha aggiunto. “Per escludere o confermare definitivamente un effetto di filgotinib nell’induzione della remissione nella malattia di Crohn, sembrano necessari ulteriori studi che evitino queste criticità. Resta da vedere se ci sarà un interesse commerciale.”
Lo studio DIVERSITY era uno studio di fase 3, randomizzato, controllato con placebo e in doppio cieco, condotto in 371 centri di 39 paesi. I partecipanti avevano tra i 18 e i 75 anni e soffrivano di malattia di Crohn moderata-grave da almeno 3 mesi.
I partecipanti sono stati assegnati a uno dei due studi di induzione in base alla loro esperienza con agenti biologici. Lo studio di induzione A includeva pazienti mai trattati con biologici (n=707). Lo studio di induzione B includeva pazienti già trattati con biologici (n=665). In entrambi gli studi, i pazienti sono stati randomizzati per ricevere filgotinib 200 mg, filgotinib 100 mg o placebo una volta al giorno per 11 settimane.
Nello studio di mantenimento, i pazienti che avevano ricevuto filgotinib e ottenuto una risposta endoscopica o una remissione clinica secondo una scala di autovalutazione (PRO2) alla settimana 10 sono stati nuovamente randomizzati per ricevere la stessa dose di induzione o il placebo per 58 settimane.
Gli endpoint coprimari erano la remissione clinica PRO2 e una risposta endoscopica alla settimana 10 per gli studi di induzione e alla settimana 58 per lo studio di mantenimento.
Un altro endpoint, scelto per soddisfare i regolamenti dell’Unione Europea, era la remissione clinica CDAI (definita come un punteggio <150 punti), la remissione clinica PRO2 e una risposta endoscopica (combinati in un unico endpoint) alle settimane 10 e 58. Questo endpoint non è stato raggiunto.
Gli autori dello studio hanno evidenziato che una possibile limitazione potrebbe essere stata l’esclusione di pazienti che avevano ottenuto una risposta clinica CDAI ma non una remissione PRO2 o una risposta endoscopica alla settimana 10, i quali avrebbero potuto beneficiare ulteriormente della terapia di mantenimento con filgotinib.
Vermeire S “Efficacy and safety of filgotinib as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease (DIVERSITY): a phase 3, double-blind, randomised, placebo-controlled trial” Lancet Gastroenterol Hepatol 2024The Lancet Gastroenterology & Hepatology leggi
Ainsworth MA “Does filgotinib work for Crohn’s disease?” Lancet Gastroenterol Hepatol 2024;leggi