Sciatica: suzetrigina ha ridotto il dolore rispetto al valore di riferimento, ma non ha superato il placebo in uno studio di Fase 2, sollevando dubbi sul potenziale
Vertex Pharmaceuticals ha presentato dati di fase intermedia che sollevano alcuni interrogativi sul futuro dell’inibitore orale NaV1.8 in ambito cronico. La suzetrigina ha ridotto il dolore rispetto al valore di riferimento, ma non ha superato il placebo in uno studio di Fase 2, sollevando dubbi sul potenziale del farmaco nel trattamento del dolore cronico.
I risultati ottenuti in persone affette da radicolopatia lombosacrale dolorosa (LSR), nota anche come sciatica, hanno fatto cedere le azioni della società di oltre il 10%.
La notizia arriva in un momento cruciale per Vertex, con una decisione dell’Fda prevista tra poco più di un mese sul suo farmaco non oppioide suzetrigina, per l’indicazione nel dolore acuto.
Riduzione “simile” al placebo
Vertex ha riferito che lo studio di Fase II ha raggiunto l’endpoint primario, con la suzetrigina che ha dimostrato una riduzione significativa e clinicamente significativa del dolore rispetto al basale, misurato con la scala numerica di valutazione del dolore (NPRS). I risultati hanno mostrato una variazione media della NPRS alla settimana 12 pari a -2,02, in linea con le recenti stime degli analisti di BMO Capital Markets che prevedevano una riduzione da -2,0 a -2,25 punti.
Sebbene Vertex abbia sottolineato che lo studio “non era stato progettato né alimentato per un confronto statistico tra suzetrigina e placebo”, i pazienti di quest’ultimo braccio di riferimento hanno mostrato una riduzione “simile” del dolore rispetto al basale, con una variazione media dell’NPRS alla settimana 12 di -1,98.
“Non abbiamo riscontrato una separazione tra il braccio con suzetrigina e quello con placebo. Tuttavia, le nostre analisi post-hoc suggeriscono che ciò potrebbe essere dovuto all’elevata risposta al placebo in questo studio”, ha osservato Carmen Bozic, Chief Medical Officer di Vertex.
La casa farmaceutica, osservando che la risposta al placebo è “un problema riconosciuto negli studi sul dolore”, ha suggerito che le analisi post-hoc hanno mostrato una “variabilità” nella risposta al placebo tra i vari siti di studio. “Rimaniamo impegnati a studiare la LSR e a innovare il nostro disegno di studio di Fase III per controllare l’effetto placebo mentre facciamo avanzare la suzetrigina nello sviluppo pivotale per questa condizione”, ha dichiarato Bozic.
In termini di sicurezza, Vertex ha indicato che la suzetrigina è stata ben tollerata nello studio, con un tasso di eventi avversi del 22,9%, rispetto al 32,4% del placebo.
Meccanismo di azione
Nota anche come VX-548, la suzetrigina è un analgesico non oppioide a piccole molecola sviluppato da Vertex Pharmaceuticals. Il suo meccanismo d’azione consiste nell’inibire selettivamente il canale del sodio NaV1.8 voltage-gated. Questo canale si trova principalmente nei neuroni periferici che percepiscono il dolore (nocicettori) e svolge un ruolo chiave nella trasmissione dei segnali di dolore.
Inibendo il NaV1.8, la suzetrigina blocca efficacemente le vie di segnalazione del dolore nel sistema nervoso periferico, fornendo sollievo dal dolore acuto da moderato a grave senza il potenziale di dipendenza associato agli oppioidi.
Prospettive ancora incerte
Brian Abrahams, analista di RBC Capital Markets, ha definito i risultati di efficacia uno “scenario peggiore” per la suzetrigina, che “solleva un rischio considerevole” sul suo reale potenziale nelle indicazioni per il dolore cronico.
Myles Minter, analista di William Blair, ha suggerito che la decisione di Vertex di andare avanti con LSR è probabilmente dovuta alla speranza di ottenere un’eventuale approvazione come trattamento per il dolore neuropatico esteso. “Non siamo sicuri della validità del passaggio alla Fase III di LSR sulla base dei dati odierni e di una dimensione dell’effetto che sembra molto difficile da alimentare in uno studio registrativo, al di là della potenziale eliminazione dei siti con un alto numero di responder al placebo, che sono quasi sempre presenti negli studi sul dolore”, ha dichiarato Minter.
La domanda di Vertex in corso di esame da parte della Fda mira all’approvazione della suzetrigina – nota anche come VX-548 – per il trattamento del dolore acuto da moderato a grave, con una decisione attesa entro il 30 gennaio del prossimo anno. Nel frattempo, è in corso un programma di Fase III su pazienti con neuropatia periferica diabetica (DPN) dolorosa.
Abrahams ha osservato che nei pazienti con DPN durante la Fase II, la suzetrigina ha migliorato il dolore misurato con l’NPRS in misura simile a quanto osservato nell’ultimo studio LSR. “Riteniamo che i dati di oggi offrano alcuni indizi sulla potenziale risposta al placebo che potrebbe verificarsi nello studio di Fase III sulla DPN, ponendo un’elevata soglia di raggiungimento della [significatività statistica] rispetto a un braccio di confronto con placebo”.