Bronchiectasie nell’adulto: un inibitore sperimentale di catepsina C riduce rischio riacutizzazioni malattia secondo lo studio AIRLEAF di fase 2
Il trattamento con BI 1291583, un inibitore di catepsina C per le bronchiectasie messo a punto da Boehringer Ingelheim, ha comportato una riduzione del rischio di riacutizzazioni, con un profilo di sicurezza simile a quello del placebo. Sono queste le conclusioni dello studio AIRLEAF, un trial clinico randomizzato di fase 2 recentemente pubblicato su European Respiratory Journal.
Razionale e disegno dello studio
La bronchiectasia è una malattia polmonare infiammatoria cronica caratterizzata clinicamente da tosse, produzione di espettorato e infezioni polmonari, e confermata dalla presenza di bronchi anormalmente dilatati nelle immagini di tomografia computerizzata (CT). La prevalenza della bronchiectasia sta aumentando a livello globale, rappresentando, stando ad alcune stime recenti, la terza malattia polmonare cronica più comune al mondo.
Le vie aeree dei pazienti con bronchiectasia sono caratterizzate da infiammazione neutrofila cronica, infezione, clearance mucociliare compromessa e danno strutturale progressivo ai polmoni. Questi elementi interagiscono tra loro in un ciclo vizioso che porta alla progressione della malattia, al declino della funzione polmonare e a frequenti esacerbazioni polmonari. I dati del registro europeo EMBARC hanno mostrato che i pazienti con bronchiectasia sperimentano una mediana di due esacerbazioni all’anno, associate a una qualità della vita ridotta e a una mortalità aumentata. Durante l’attivazione dei neutrofili nei siti di infiammazione, vengono rilasciate proteasi sieriche dei neutrofili attive (NSPs), come l’elastasi neutrofila (NE), la proteinasi 3 (PR3) e la catepsina G, che creano e mantengono un ambiente infiammatorio nei polmoni.
La catepsina C (CatC) attiva le NSPs nel midollo osseo durante la maturazione dei neutrofili. L’inibizione farmacologica di CatC riduce le NSPs attive nei neutrofili circolanti, migliorando lo squilibrio proteasi-antiproteasi nei polmoni dei pazienti con bronchiectasia. Questa ipotesi è stata dimostrata con l’inibitore di CatC brensocatib.
BI 1291583 è un inibitore reversibile, altamente potente e selettivo di CatC che si distribuisce preferenzialmente nel midollo osseo. Questo farmaco si è dimostrato ben tollerato nei volontari sani e ha inibito CatC in modo dose-dipendente, riducendo l’attività di NE e i livelli di PR3 nel sangue.
L’obiettivo di questo studio clinico di fase 2 è stato quello di valutare l’efficacia, la sicurezza e il dosaggio ottimale di BI 1291583 in pazienti adulti con bronchiectasia.
Disegno dello studio
In totale, 322 partecipanti sono stati randomizzati, secondo uno schema di trattamento 2:1:1:2 a trattamento con una delle tre dosi orali BI 1291583 per os (1 mg/2,5 mg/5 mg) o placebo per un periodo di 24–48 settimane. È stata utilizzata una procedura di confronto multiplo con un approccio modellistico per dimostrare una curva dose-risposta non piatta basata sul tempo alla prima esacerbazione polmonare fino alla settimana 48. Inoltre, l’efficacia delle singole dosi di BI 1291583 è stata valutata in base alla frequenza delle esacerbazioni, delle esacerbazioni gravi (fatali o che hanno portato a ricovero ospedaliero e/o alla somministrazione di antibiotici per via endovenosa), alla funzionalità polmonare e alla qualità della vita.
Risultati principali
Dall’analisi dei dati è emerso un beneficio significativo dose-dipendente di BI 1291583 rispetto al placebo, basato sul tempo alla prima esacerbazione (forma: curva a effetto massimo 1; p aggiustato = 0,0448).
Il trattamento con BI 1291583 a 5 mg e 2,5 mg ha ridotto numericamente il rischio di una riacutizzazione rispetto al placebo (rapporto di rischio (IC 95%): 0,71 (0,48–1,05) e 0,66 (0,40–1,08), rispettivamente; entrambi p>0,05).
BI 1291583 a 2,5 mg ha mostrato un’efficacia numericamente migliore rispetto alla dose di 5 mg in diversi parametri, quali la qualità della vita riferita dai pazienti e la funzione polmonare (FEV1); la dose di 1 mg è risultata simile al placebo.
Infine, per quanto riguarda la safety, il profilo di sicurezza di BI 1291583 è risultato simile a quello del placebo. Nello specifico, gli eventi avversi correlati al meccanismo d’azione (eventi avversi cutanei, parodontali e da infezioni opportunistiche) sono risultati poco frequenti, generalmente simili tra i gruppi e per lo più di intensità lieve o moderata. Gli eventi avversi gravi (SAE) sono stati maggiori nel gruppo placebo. Il leggero aumento della percentuale di partecipanti con SAE nel gruppo BI 1291583 5 mg rispetto ai gruppi 1 mg e 2,5 mg è stato determinato principalmente dagli eventi avversi da riacutizzazione di malattia.
Implicazioni dello studio
Nel complesso, dai risultati dello studio AIRLEAF è emerso che:
• BI 1291583 ha mostrato beneficio dose-dipendente del BI 1291583 sul tempo alla prima esacerbazione polmonare fino alla settimana 48
• le dosi di 5 mg e 2,5 mg hanno ridotto numericamente il rischio di esacerbazioni polmonari di circa il 30% durante il trattamento
• la dose di 2,5 mg ha mostrato una maggiore riduzione del tasso annuale di esacerbazioni rispetto alla dose di 5 mg (32% contro 11% rispetto al placebo).
• I miglioramenti della funzionalità polmonare sono stati di entità maggiore con la dose di 2,5 mg rispetto a quella di 5 mg (FEV1: +52,4 mL contro +6,6 mL; FVC: +80,1 mL contro +17,2 mL rispetto al placebo)
• Gli outcome sulla qualità della vita hanno mostrato una tendenza favorevole per le dosi di 2,5 mg e 5 mg di BI 1291583
• La dose di 1 mg è risultata inefficace, con scarsi benefici rispetto al placebo
• L’incidenza di eventi avversi è risultata inferiore o pressochè simile nei gruppi trattati con BI 1291583 rispetto al placebo
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno tenuto a sottolineare come AIRLEAF avesse incluso una popolazione più ampia di persone con bronchiectasie in termini di eziologia sottostante rispetto agli studi condotti con brensocatib, altro inibitore di catepsina C attualmente giunto alla fase 3 di sviluppo clinico.
AIRLEAF ha incluso persone con bronchiectasie e una diagnosi primaria di asma e BPCO, una popolazione generalmente esclusa da altri studi sulle bronchiectasie. Un altro punto di forza dello studio AIRLEAF è stata l’inclusione di partecipanti con una storia di una riacutizzazione che ha richiesto un trattamento antibiotico e con un punteggio SGRQ Symptoms >40, che indica un carico di sintomi da moderato a elevato.
Le persone con bronchiectasie che hanno un carico sintomatologico elevato sono a rischio di future riacutizzazioni: ciò suggerisce l’importanza di tenere conto della sintomatologia nella progettazione e nell’esecuzione degli studi. Infatti, nell’analisi di sottogruppo, i partecipanti con una riacutizzazione nell’ultimo anno e un punteggio SGRQ Symptoms >40 hanno risposto in modo simile a quelli con due riacutizzazioni nell’ultimo anno.
In conclusione, i risultati dello studio AIRLEAF suffragano il proseguimento dello sviluppo clinico di BI 1291583 nelle bronchiectasie, con uno studio di fase III (AIRTIVITY) previsto nel corso di quest’anno.
Bibliografia
Chalmers JD et al. Cathepsin C (dipeptidyl peptidase 1) inhibition in adults with bronchiectasis: AIRLEAF, a phase II randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-finding study. Eur Respir J. 2025 Jan 2;65(1):2401551. doi: 10.1183/13993003.01551-2024. PMID: 39255990; PMCID: PMC11694546.
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