I pazienti con fibrosi polmonare idiopatica hanno registrato un minor declino della FVC dal basale a 26 settimane con la somministrazione di tre dosi giornaliere di 825 mg di deupirfenidone
Stando ai risultati dello studio di fase 2b ELEVATE IPF, resi noti in un comunicato stampa dell’azienda responsabile dello sviluppo clinico del farmaco (PurTech), i pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF) hanno registrato un minor declino della FVC dal basale a 26 settimane con la somministrazione di tre dosi giornaliere di 825 mg di deupirfenidone.
Deupirfenidone è risultato generalmente ben tollerato, con un profilo di eventi avversi favorevole ad entrambe le dosi studiate. I dati suffragano il proseguimento dello sviluppo clinico di deupirfenidone e ne evidenziano le potenzialità come nuovo trattamento standard per l’IPF.
Cosa è deupirfenidone
Il deupirfenidone è una forma deuterata del pirfenidone, che è uno dei due trattamenti standard approvati per la cura della IPF, oltre a nintedanib. La deuterazione ha lo scopo di rendere il deupirfenidone più lentamente degradabile nell’organismo rispetto al pirfenidone.
La deuterazione dei farmaci viene utilizzata principalmente per migliorare le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche di un farmaco. I benefici principali sono i seguenti:
• aumento della stabilità metabolica: La deuterazione può rallentare il metabolismo del farmaco nel fegato, prolungando la sua durata d’azione nel corpo
• riduzione degli effetti collaterali: rallentando il metabolismo, si possono ridurre i metaboliti tossici o indesiderati
• dosi più basse: con un metabolismo più lento, può essere possibile somministrare dosi più basse mantenendo l’efficacia
• migliore sicurezza e tollerabilità: la modifica chimica può ridurre il rischio di interazioni avverse o effetti tossici
Disegno e risultati di efficacia dello studio
In questo studio di fase 2b randomizzato, in doppio cieco, controllato vs. farmaco attivo e placebo, i ricercatori hanno valutato 257 pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF) per determinare l’impatto di due diverse dosi di deupirfenidone — 825 mg tre volte al giorno e 550 mg tre volte al giorno — e 801 mg di pirfenidone tre volte al giorno rispetto al placebo sulla capacità vitale forzata (FVC) a 26 settimane.
Sessantacinque pazienti erano stati randomizzati a trattamento con 550 mg di deupirfenidone, 64 pazienti a 825 mg di deupirfenidone, 63 pazienti a 801 mg di pirfenidone e 65 pazienti a trattamento con placebo.
Passando ai risultati, dal basale a 26 settimane, è stato osservato che i pazienti del gruppo trattati con 825 mg di deupirfenidone presentavano un calo significativamente minore della FVC rispetto ai pazienti del gruppo placebo (–21,5 mL vs. –112,5 mL; P =0,02).
Analogamente, una riduzione minore della FVC al termine delle 26 settimane è stata riscontrata nel gruppo trattato con 801 mg di pirfenidone rispetto al gruppo placebo (–51,6 mL vs. –112,5 mL).
Basandosi sui confronti sopra indicati, i ricercatori hanno sottolineato che i pazienti trattati con 825 mg di deupirfenidone mostravano un effetto terapeutico maggiore rispetto a quelli trattati con 801 mg di pirfenidone (80,9% vs. 54,1%).
La variazione di FVC osservata dal basale e 26 settimane non è risultata significativa quando il gruppo di pazienti trattati con 550 mg di deupirfenidone è stato messo a confronto con il gruppo placebo, ma i ricercatori hanno comunque riportato un minor calo della FVC con il deupirfenidone (–80,7 mL vs. –112,5 mL).
Oltre alla FVC, i ricercatori hanno anche osservato che la variazione della percentuale predetta di FVC tra il basale e la settimana 26 è stata pari a –0,43 tra i pazienti trattati con 825 mg di deupirfenidone, significativamente migliore rispetto al cambiamento di –3,43 osservato tra i pazienti randomizzati a trattamento placebo (P = 0,01).
Safety
L’analisi ha sostanzialmente dimostrato la buona tollerabilità del trattamento con deupirfenidone ai due dosaggi testati nel trial (825 e 550 mg). Considerando i 5 eventi avversi gastrointestinali principali registrati, è stato osservato che un numero inferiore di pazienti nel gruppo da 825 mg di deupirfenidone rispetto al gruppo da 801 mg di pirfenidone ha sperimentato tali eventi. Tra questi eventi vi erano la nausea (20,3% vs. 27%), la dispepsia (14,1% vs. 22,2%), la diarrea (7,8% vs. 11,1%), la stitichezza (4,7% vs. 6,3%) e il vomito (1,6% vs. 3,2%). Tuttavia, una percentuale maggiore di pazienti sottoposti a trattamento con questo dosaggio di deupirfenidone ha riportato dolore addominale (14,1% vs. 7,9%). Si sono verificati decessi in ciascun gruppo (825 mg e 550 mg di deupirfenidone, n = 1 ciascuno; pirfenidone, n = 5; placebo, n = 2), ma nessuno di essi è stato classificato come correlato al trattamento ricevuto.
Verso la fase III
Complessivamente, 187 pazienti su 257 hanno completato lo studio: 43 pazienti su 63 nel braccio pirfenidone 801 mg TID; 42 pazienti su 65 nel braccio deupirfenidone 550 mg TID; 50 pazienti su 64 nel braccio deupirfenidone 825 mg TID e 52 pazienti su 65 nel braccio placebo.
Tra coloro che hanno completato lo studio, 170 pazienti (oltre il 90%) hanno scelto di arruolarsi in uno studio di estensione in aperto (OLE), attualmente in corso, per valutare le due dosi di deupirfenidone.
Ad oggi, i dati preliminari suffragano l’esistenza di un effetto terapeutico duraturo e di un buon profilo di tollerabilità con deupirfenidone 825 mg. Nello studio randomizzato e nell’OLE, la durata più lunga del trattamento con deupirfenidone 825 mg TID è di 79 settimane e con deupirfenidone 550 mg TID è di 81 settimane.
“Questi dati sono molto interessanti, in particolare per una monoterapia, e – se supportati da uno studio di Fase 3 – rappresenterebbero un cambiamento epocale nel trattamento dell’IPF”, ha dichiarato Bharatt Chowrira, Ph.D., J.D., CEO di PureTech.
“In PureTech, il nostro approccio è incentrato sull’identificazione di soluzioni semplici in grado di rispondere agli unmet need dei pazienti – continua Chowrira -. Siamo impegnati a far progredire rapidamente il programma di studi clinici sul deupirfenidone, con l’obiettivo di offrire un nuovo standard di cura ai pazienti con IPF”.
Per queste ragioni – si legge nel comunicato stampa dell’azienda – PureTech è impegnata a proseguire lo sviluppo di deupirfenidone e intende discutere i risultati della Fase 2b con le autorità regolatorie per definire i prossimi step di ricerca finalizzati alla possibile approvazione di questo farmaco nel trattamento dei pazienti con IPF.