Nei pazienti con leucemia linfatica cronica, 100% di risposta con zanubrutinib-sonrotoclax a durata fissa
Il trattamento a durata fissa con la combinazione di un nuovo inibitore di Bcl2, sonrotoclax (BGB-11417), e l’inibitore di BTK zanubrutinib, si è dimostrato altamente attivo ed è stato ben tollerato in pazienti con leucemia linfatica cronica o linfoma linfocitico a piccole cellule, non trattati in precedenza, nello studio di fase 1/1b BGB-11417-101. I risultati dello studio sono stati presentati al meeting annuale dell’American Society of Hematology (ASH) a San Diego.
Alla settimana 48, il 100% dei pazienti trattati con zanubrutinib alla dose standard più sonrotoclax alla dose di 160 mg o 320 mg ha mostrato una risposta al trattamento. Nei pazienti trattati con 160 mg di sonrotoclax, il 40% ha ottenuto una risposta completa, con o senza recupero ematologico completo, e il 60% una risposta parziale, mentre i, quelli trattati con 320 mg i tassi di risposta corrispondenti sono risultati rispettivamente del 42% e 58%.
Le risposte sono state accompagnate da un rapido raggiungimento della negatività della malattia minima residua (MRD). Infatti, il 59% dei pazienti trattati con sonrotoclax 160 mg e il 78% di quelli trattati con 320 mg hanno raggiunto non rilevabilità della MRD (misurata con una sensibilità pari ai 10-4 o superiore) entro la settimana 24.
«In questa popolazione di pazienti con leucemia linfatica cronica naïve al trattamento è stata osservata un’efficacia sostanziale, con tassi di risposta elevati e una MRD non rilevabile anche nei pazienti con caratteristiche ad alto rischio», ha affermato l’autore principale dello studio Jacob D. Soumerai, del Massachusetts General Hospital Cancer Center e dell’Harvard Medical School, di Boston durante la presentazione dei risultati. «Questi dati supportano la valutazione di sonrotoclax 320 mg in combinazione con zanubrutinib alla dose approvata nei pazienti con leucemia linfatica cronica naïve al trattamento».
Sonrotoclax e zanubrutinib
Sonrotoclax è un inibitore di Bcl2 di seconda generazione con una potenza maggiore rispetto all’inibitore di Bcl2 di prima generazione venetoclax e un’emivita più breve, caratteristiche si ritiene migliorino il suo profilo di tossicità, ha spiegato l’autore.
Inoltre, l’inibitore di BTK zanubrutinib ha dimostrato di essere superiore a ibrutinib come trattamento per la leucemia linfatica cronica, il che aumenta ulteriormente il potenziale di efficacia di questa nuova combinazione.
Necessità di sviluppare nuove combinazioni
«Le tossicità possono limitare l’uso di queste combinazioni di inibitori di Bcl2 e di BTK e c’è ancora bisogno di migliorare ulteriormente l’efficacia», ha affermato Soumerai. «Per questo motivo, c’è una continua necessità di sviluppare nuove combinazioni con inibitori di Bcl2 di nuova generazione».
Nello studio di dose-finding, sonrotoclax è stato valutato in diverse combinazioni e come monoterapia. I dati presentati all’ASH provenivano dalla coorte di espansione nella quale si è testata la combinazione sonrotoclax-zanubrutinib.
Lo studio
Nello studio (NCT04277637), zanubrutinib è stato somministrato in monoterapia durante un periodo di lead-in di 8-12 settimane alla dose di 320 mg al giorno oppure 160 mg due volte al giorno (320 mg in totale). Questa dose è stata mantenuta durante il periodo di trattamento con la combinazione, nel quale sonrotoclax è stato somministrato alla dose di 160 mg/die in 51 pazienti e 320 mg/die in 86 pazienti. Dopo 96 settimane di trattamento, i partecipanti potevano scegliere di interrompere la terapia.
Il follow-up mediano al momento dell’analisi era di 19,4 mesi (intervallo, 0,4-33,3 mesi).
La popolazione analizzata
In entrambi i gruppi di dosaggio, l’età mediana dei pazienti era di 62 anni e il 40,1% di essi aveva un’età superiore ai 65 anni. Il 94,9% del campione era affetto da leucemia linfatica cronica.
Riguardo alle caratteristiche di alto rischio, il 9% dei pazienti era portatore di delezioni (del) del cromosoma 17p, il 22% di mutazioni del gene TP53 e il 17,2% di delezioni del cromosoma 11q, e c’erano leggermente più pazienti con del(17p) e mutazioni di TP53 nel braccio trattato con sonrotoclax 160 mg rispetto al braccio trattato con 320 mg (rispettivamente 11,1% contro 7,8% e 23,4% contro 21,0%).
Inoltre, nel braccio trattato con sonrotoclax 160 mg un numero maggiore di pazienti presentava immunoglobuline (IGHV) non mutate (68,1% contro 53,3%) e un’elevata massa tumorale al basale (43,1% contro 20,7%).
Profondità della risposta aumentata nel tempo
La profondità della risposta, valutata in base alla non rilevabilità della MRD, è aumentata nel tempo. Infatti, alla settimana 24, il 59% dei pazienti trattati con sonrotoclax 160 mg e il 78% di quelli trattati con 320 mg aveva una MRD non rilevabile, ma i tassi di MRD non rilevabile erano saliti all’82% e 91%, rispettivamente entro la settimana 48.
Inoltre, al momento dell’analisi, nessun paziente con MRD non rilevabile era tornato ad essere MRD-positivo.
Dopo un follow-up mediano di 19,4 mesi, c’era stato solo un caso di progressione nella coorte trattata con la dose più bassa di sonrotoclax, una trasformazione di Richter dopo 8 mesi; tutti gli altri pazienti arruolati erano ancora vivi e non in progressione al momento dell’analisi.
Combinazione sicura e ben tollerata
L’esposizione mediana al trattamento è risultata di 18,7 mesi nel gruppo assegnato a sonrotoclax 160 mg e 19,3 mesi in quello trattato con 320 mg.
Soumerai ha affermato che la combinazione dei farmaci è risultata sicura e ben tollerata.
Eventi avversi emergenti dal trattamento di qualsiasi grado sono stati riscontrati nel 100% dei pazienti trattati con sonrotoclax 160 mg e nell’89,5% di quelli trattati con 320 mg, mentre eventi di grado 3 o superiore sono stati osservati rispettivamente nel 56,9% e 45,3% dei pazienti ed eventi gravi rispettivamente nel 25,5% e 23,3% dei pazienti.
Gli eventi avversi emergenti dal trattamento che ne hanno richiesto l’interruzione sono stati rari e solo cinque pazienti hanno dovuto interrompere la terapia, ha riferito l’autore. Rare anche le riduzioni di dosaggio, con una mediana del 99% dei pazienti che hanno ricevuto l’intensità di dose completa.
Nessun caso di sindrome da lisi tumorale e neutropenia transitoria
Al momento del cut-off dei dati, 19 pazienti erano ancora nel periodo di lead-in di zanubrutinib e non sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale.
L’evento avverso emergente dal trattamento più frequente è stato la neutropenia di qualsiasi grado, riscontrata nel 50% dei pazienti trattati con 160 mg (nel 24% dei casi di grado 3/4) e nel 29% di quelli trattati con gruppo da 320 mg (nel 23% dei casi di grado 3/4). In generale, ha osservato Soumerai, la neutropenia è stata transitoria e non ha determinato alti tassi di infezione di grado 3/4.
Il 37% dei pazienti trattati con 160 mg e il 21% di quelli nel gruppo trattato con 320 mg hanno sviluppato un’infezione da COVID-19 di grado 1/2, mentre il 20% e il 23%, rispettivamente, ha sviluppato un’infezione delle vie respiratorie superiori di grado 1/2.
Già avviata la fase 3
La combinazione zanubrutinib-sonrotoclax è attualmente in fase di valutazione nello studio di fase 3 CELESTIAL-TNCLL (NCT06073821), in pazienti con leucemia linfatica cronica naïve al trattamento.
Nel trial si sta confrontando la combinazione di zanubrutinib alla dose standard più dose sonrotoclax 320 mg con la combinzione venetoclax più obinutuzumab.
Lo studio prevede di arruolare 640 partecipanti. L’arruolamento è quasi terminato e i primi risultati dovrebbero essere disponibili nel 2032.
Bibliografia
J.D. Soumerai, et al. Sonrotoclax and Zanubrutinib as Frontline Treatment for CLL Demonstrates High MRD Clearance Rates with Good Tolerability: Data from an Ongoing Phase 1/1b Study BGB-11417-101. ASH 2024; abstract 1012. leggi