L’identificazione del recettore nucleare PPARβ/δ come potenziale target per il trattamento della cardiomiopatia diabetica apre la strada a nuove cure
L’identificazione del recettore nucleare PPARβ/δ come potenziale target per il trattamento della cardiomiopatia diabetica, per la quale non esistono attualmente farmaci specifici, potrebbe stimolare la progettazione di nuove strategie terapeutiche, come spiegato in uno studio pubblicato sulla rivista Pharmacological Research.
Alcuni pazienti con diabete sviluppano una grave condizione nota come cardiomiopatia diabetica, che progredisce lentamente e non può essere direttamente attribuita all’ipertensione o ad altri disturbi cardiovascolari. Alcune delle cause del suo sviluppo sono le alterazioni del metabolismo, l’infiammazione, la fibrosi e la morte delle cellule cardiache per apoptosi. Questa compromissione della funzionalità cardiaca, spesso sottodiagnosticata, è una delle principali cause di decesso nei pazienti affetti sia da diabete di tipo 1 che di tipo 2. Non esiste attualmente un trattamento farmacologico specifico o un protocollo clinico approvato per affrontare questa malattia.
Come ha rilevato lo studio, l’attivazione del recettore nucleare PPARβ/δ, presente in tutte le cellule del corpo e particolarmente abbondante negli organi e nei tessuti con un metabolismo più attivo (muscolo scheletrico, cuore, fegato o tessuto adiposo), può aiutare a rallentare i processi di infiammazione e fibrosi nei modelli animali da laboratorio e nelle cellule cardiache umane in condizioni di iperglicemia.
Il fattore PPARβ/δ è il membro più abbondante della famiglia dei recettori attivati dal proliferatore del perossisoma (PPAR) nel cuore. «Tuttavia la riserva di energia che contiene è appena sufficiente a mantenere la funzione cardiaca per più di dieci secondi, un apporto costante di energia ottenuto attraverso l’ossidazione degli acidi grassi (70%) e, in misura minore, di altri substrati come glucosio o lattato, forniti attraverso il sangue» hanno scritto l’autore senior Manuel Vázquez-Carrera del Department of Pharmacology, Toxicology and Therapeutic Chemistry, Faculty of Pharmacy and Food Sciences, Università di Barcellona, e colleghi.
«Molti dei geni regolati da PPARβ/δ sono coinvolti nel metabolismo dei lipidi e del glucosio. Questa proteina è legata a malattie metaboliche con un background infiammatorio come la resistenza all’insulina indotta da obesità o diabete, la dislipidemia o la steatosi epatica metabolica (MASLD)» ha aggiunto. «La maggior parte di queste patologie è associata a una diminuzione dell’attività trascrizionale di PPARβ/δ e, infatti, è stato suggerito che la sua attivazione potrebbe essere utile per trattarle, dato che svolge anche un ruolo importante nella regolazione dell’infiammazione e del rimodellamento dei tessuti. Una riduzione della sua attività è implicata nello sviluppo di diversi disturbi cardiaci».
I fattori coinvolti nello sviluppo della cardiomiopatia diabetica
Nel diabete o nell’obesità, la resistenza all’insulina nel miocardio fa sì che il cuore ricavi energia quasi esclusivamente dall’ossidazione mitocondriale degli acidi grassi. Questo provoca l’accumulo di lipidi nel miocardio e porta a lipotossicità, che si traduce in una maggiore richiesta di ossigeno da parte del muscolo cardiaco. L’iperglicemia diabetica e la lipotossicità innescano l’infiammazione cardiaca e la fibrosi attraverso l’attivazione di fattori di trascrizione proinfiammatori e profibrotici (NF-қB e AP-1) che, una volta attivati, guidano il processo di rimodellamento cardiaco con conseguente aumento della rigidità miocardica e compromissione del rilassamento cardiaco (diastole) dopo la contrazione (sistole).
L’attivazione di NF-қB e AP-1, insieme all’attività della proteina chinasi attivata da mitogeni (MAPK), induce la morte delle cellule cardiomiocitarie, che contribuisce anche alla disfunzione contrattile nella cardiomiopatia diabetica. «Insieme, tutti questi processi portano al rimodellamento cardiaco extracellulare, alla disfunzione contrattile, all’ipertrofia ventricolare sinistra e alla cardiomiopatia dilatativa, portando infine all’insufficienza cardiaca» ha spiegato il co-autore Xavier Palomer.
Ruolo di PPARβ/δ nella cardiomiopatia diabetica
Fino a oggi l’attivazione di PPARβ/δ nel cuore era nota per essere in grado di prevenire la disregolazione metabolica durante il diabete e l’obesità, potenzialmente aiutando a prevenire l’insufficienza cardiaca. Lo studio ha rivelato che l’effetto benefico della proteina PPARβ/δ nella cardiomiopatia diabetica è legato alla sua capacità di inibire il percorso MAPK, in base ai risultati ottenuti nelle cellule cardiache umane coltivate.
Anche lo stress ossidativo, l’iperglicemia e la lipotossicità erano noti per accelerare l’infiammazione, la fibrosi e l’apoptosi dei cardiomiociti nella cardiomiopatia diabetica attraverso l’attivazione delle proteine chinasi attivate da mitogeni (MAPK), che influenzano anche il rimodellamento dei tessuti dopo l’infarto miocardico.
«Quindi non sorprende che l’inibizione di queste MAPK possa prevenire l’infiammazione e la fibrosi non solo nel cuore, ma anche in altri organi e tessuti come fegato, polmoni, reni o persino muscolo scheletrico, in varie condizioni patologiche» ha sottolineato Vázquez-Carrera.
Un punto di partenza per lo sviluppo di una terapia specifica
Lo scorso agosto la FDA ha approvato l’uso di seladelpar, un nuovo agonista selettivo PPARβ/δ, per trattare la colangite biliare primitiva, una rara malattia cronica che colpisce i dotti biliari e può causare gravi danni al fegato.
«In questo scenario sanitario globale, si potrebbe pensare che le aziende farmaceutiche potrebbero essere sempre più interessate alla ricerca e allo sviluppo di tali farmaci per il trattamento della cardiomiopatia diabetica» hanno concluso i ricercatori.
Referenze
Rostami A et al. PPARβ/δ prevents inflammation and fibrosis during diabetic cardiomyopathy. Pharmacol Res. 2024 Dec:210:107515.