Nei pazienti sovrappeso o obesi il farmaco iniettabile sperimentale maridebart cafraglutide (MariTide) ha ridotto il peso corporeo fino a circa il 20% dopo 1 anno
Nei pazienti sovrappeso o obesi il farmaco iniettabile sperimentale maridebart cafraglutide (MariTide) ha ridotto il peso corporeo fino a circa il 20% dopo 1 anno, senza che venisse raggiunto un plateau di perdita di peso, secondo i risultati di fase II presentati al World Congress on Insulin Resistance, Diabetes and Cardiovascular Disease (WCIRDC) 2024.
«MariTide è un anticorpo coniugato peptidico unico nel suo genere, che attiva il recettore GLP-1 e contemporaneamente antagonizza o blocca il recettore GIP» ha affermato il relatore Narimon Honarpour, vicepresidente senior dello sviluppo globale per Amgen, durante una presentazione al congresso. «La struttura della molecola preannuncia una lunga emivita con una prevedibile esposizione sostenuta e ci consente inoltre di apprezzare l’effetto sinergico su questi meccanismi di segnalazione inizialmente suggeriti dai modelli preclinici».
Valutazione di MariTide nella perdita di peso
Lo studio di fase II, in doppio cieco e a dose variabile, ha coinvolto due coorti, una composta da 465 pazienti con sovrappeso o obesità ma senza diabete (63% donne, BMI medio 38 kg/m2) e una seconda composta da 127 pazienti con sovrappeso o obesità e diabete (42% donne, BMI medio 36 kg/m2).
I partecipanti nel gruppo senza diabete sono stati assegnati a ricevere un placebo o uno dei seguenti regimi di maridebart cafraglutide: 140 mg al mese, 280 mg al mese, 420 mg al mese, 420 mg a mesi alterni, una strategia di aumento della dose con 70 mg somministrati al basale e dopo 2 settimane seguita da 420 mg al mese, e una strategia di aumento della dose con 70 mg somministrati al basale e successivamente 140 mg a 4 settimane e 280 mg a 8 settimane seguiti da 420 mg al mese.
Risultati nella coorte con sovrappeso/obesità, senza diabete
Nella coorte senza diabete, dopo 1 anno tutti i regimi di MariTide sono stati associati a una perdita di peso significativa, la più alta delle quali osservata in qualsiasi braccio di trattamento è stata mediamente di circa il 20%, senza che venisse raggiunto un plateau di perdita di peso.
Nei soggetti assegnati alla dose target di 420 mg, a 1 anno la pressione sanguigna sistolica è stata ridotta di 11 mmHg rispetto a una diminuzione di 3 mmHg nel gruppo placebo, il colesterolo LDL è stato ridotto del 5% in confronto a un aumento dell’1% nel gruppo placebo, i trigliceridi sono stati ridotti del 19% rispetto a un aumento dell’1% nel gruppo placebo e la proteina C-reattiva ad alta sensibilità è stata ridotta del 53% in confronto a un aumento dell’1% nel gruppo placebo.
Risultati nella coorte con sovrappeso/obesità e diabete
Nella coorte con diabete i pazienti hanno ricevuto un placebo o uno dei seguenti regimi di MariTide: 140 mg al mese, 280 mg al mese o 420 mg al mese.
A 1 anno il trattamento attivo alla dose di 420 mg al mese è stato associato a una perdita di peso di circa il 17%, anche in questo caso senza raggiungere un plateau, rispetto a circa il 10% per gli altri gruppi attivi e praticamente nessuna perdita di peso per il gruppo placebo.
Maridebart cafraglutide ha ridotto l’emoglobina glicata (HbA1c) di circa il 2,2% a 1 anno rispetto a un aumento dello 0,1% con il placebo. Inoltre, nei pazienti assegnati alla dose di 420 mg la pressione sistolica è stata ridotta di 11 mmHg in confronto a 2 mm Hg nel gruppo placebo, la glicemia è stata ridotta di 58 mg/dl rispetto a un aumento di 22 mg/dl nel gruppo placebo, i trigliceridi sono stati ridotti del 28% in confronto a un aumento del 21% nel gruppo placebo e la proteina C-reattiva ad alta sensibilità è stata ridotta del 72% rispetto al 25% nel gruppo placebo.
La maggior parte dei partecipanti ha terminato lo studio e, di quelli idonei a prendere parte alla seconda parte della sperimentazione, oltre il 90% ha accettato di continuare per un altro anno, ha riferito Honarpour.
Non sono state rilevate associazioni tre MariTide e cambiamenti nella densità minerale ossea, inoltre le variazioni nella frequenza cardiaca erano coerenti con quelli di altri farmaci dimagranti approvati. Gli eventi avversi più comuni erano di nature gastrointestinale, quasi tutti di grado lieve o moderato e associati soprattutto alla prima somministrazione del farmaco. Gli aumenti della dose con dosi iniziali più basse hanno migliorato la tollerabilità gastrointestinale.
Le prossime sperimentazioni sul farmaco
La seconda parte dello studio, che include pazienti che hanno perso almeno il 15% del peso corporeo nella prima parte e che saranno valutati per un altro anno, è attualmente in corso.
«Lo scopo della seconda parte è comprendere meglio gli effetti di riduzione del peso di MariTide, tra cui capire quanto tempo potrebbe durare la riduzione del peso riassegnando in modo casuale al placebo alcuni pazienti che nella prima parte hanno ricevuto il farmaco» ha fatto presente il relatore. «Per comprendere quali dosi sarebbero state necessarie per il mantenimento del peso perso, alcuni pazienti che hanno ricevuto MariTide nella prima parte dello studio sono stati riassegnati in modo casuale a ricevere una dose inferiore. Invece, per valutare l’entità dell’ulteriore riduzione di peso che si sarebbe potuta ottenere nella prima parte dello studio, alcuni soggetti nel gruppo da 420 mg hanno continuato con la stessa dose. Infine, alcuni partecipanti trattati con la dose da 420 mg nella prima parte sono stati riassegnati in modo casuale a ricevere 420 mg ogni trimestre».
Il programma clinico MARITIME di fase III di Amgen valuterà maridebart cafraglutide per il trattamento di pazienti con sovrappeso o obesità e potenzialmente diabete di tipo 2, malattie renali, malattie cardiovascolari, insufficienza cardiaca, apnea notturna ostruttiva e/o altre condizioni» ha sottolineato Honarpour. «Questo è il primo trattamento per l’obesità in fase di studio con un regime di dosaggio mensile o meno frequente e abbiamo visto miglioramenti sostanziali in diversi parametri cardiometabolici».
Referenze
Honarpour N. Session 13: A glimpse into the future – What’s in the pipeline? Presented at: World Congress on Insulin Resistance, Diabetes and Cardiovascular Disease; December 12-14, 2024; Los Angeles.